概述

　　干燥綜合征（Sjagren“s Syndrome，SS）是一種累及全身外分泌腺的慢性炎癥性的自身免疫病，主要侵犯淚腺和唾液腺，表現(xiàn)為眼和口的干燥；但腺體外的系統(tǒng)如呼吸道、消化道、泌尿道、神經(jīng)、肌肉、關(guān)節(jié)等均可受損。干燥綜合征系眼科醫(yī)師Herlrik Sjogren首作系統(tǒng)描寫，故現(xiàn)以其名命名，即Sjogren 綜合征。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，后者是指發(fā)生于另一診斷明確的結(jié)締組織病 （CTD） 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的干燥綜合征。本章主要敘述原發(fā)性干燥綜合征 （primary Sjogren‘s syndrome ，簡稱pSS） .原發(fā)性干燥綜合征在我國人群的患病率為 0.3%~0.7% ，在老年人群中患病率為 3%~4% ，女性患者明顯多于男性。

　　病因和發(fā)病機制

　　病因

　　pSS 的病因至今未明確，多數(shù)學(xué)者認為這是一個多種病因相互作用的結(jié)果，例如感染因素、遺傳背景、內(nèi)分泌因素都可能參與本病的發(fā)生和延續(xù)。某些病毒如 EB 病毒、丙型肝炎病毒、 HIV 等可能是非直接性的病因。病毒通過分子模擬交叉反應(yīng)或感染過程中使易感人群或其組織隱蔽抗原暴露成為自身抗原，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)甚至引起自身免疫性疾病。如自身抗原胞襯蛋白 （ α -fodrin ，一種鼠唾液腺內(nèi)的骨架蛋白 ） ，與腺體分泌功能及 T 細胞增殖有關(guān)，抗α -fodrin 抗體可出現(xiàn)在干燥綜合征的血清。又如 SSA 、 SSB 如未能在凋亡時被清除，則可能成為易感者的自身抗原。流行病學(xué)調(diào)查證明患者家族中本病的發(fā)病率高于正常人群的發(fā)病率。在基因檢測調(diào)查中尚未發(fā)現(xiàn)公認的 HLA 易感基因。

　　發(fā)病機制

　　本病發(fā)病及病變延續(xù)的主要基礎(chǔ)為免疫功能紊亂。唾液腺組織的管道上皮細胞可能起了抗原遞呈細胞的作用，將自身 （ 外來 ） 抗原和 MHC 分子復(fù)合物遞呈，經(jīng) T 細胞受 體識別，促使 T 、 B 細胞活化增殖，后者分化為漿細胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白及自身抗體?？乖f呈細胞和活化 T 細胞產(chǎn)生大量致炎細胞因子引起免疫性炎癥反應(yīng)。同時 NK 細胞功能下降。有學(xué)者提出唾液腺的炎癥細胞因子，使未被破壞的唾液腺腺體上皮細胞的受體發(fā)生功能改變，不能接受來自局部神經(jīng)的信息，以致不能分泌唾液。

　　病理改變

　　本病主要累及柱狀上皮細胞構(gòu)成的外分泌腺體。以唾液腺和淚腺的病變?yōu)榇恚±硖攸c為腺體間質(zhì)有大量淋巴細胞浸潤、腺體導(dǎo)管管腔擴張和狹窄等，小唾液腺的上皮細胞則有破壞和萎縮，功能受到嚴(yán)重損害。類似病變涉及其它系統(tǒng)的外分泌腺體，如皮膚、呼吸道粘膜、胃腸道粘膜、陰道粘膜以及內(nèi)臟器官具外分泌腺體結(jié)構(gòu)的組織，包括腎小管、膽小管、 膜腺管等。血管受損也是本病的一個基本病變 ， 包括小血管壁或血管周炎癥細胞浸潤，有時管腔出現(xiàn)栓塞，局部組織供血不足。上述兩種病變尤其是外分泌腺體炎癥是造成本病特異臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、局部表現(xiàn)
   （ 一 ） 口干燥癥因唾液腺病變而引起的下述常見癥狀：

　?、儆?70%~80% 患者訴有口干，嚴(yán)重者因口腔粘膜、牙齒和舌發(fā)粘以致在講話時需頻頻飲水，進固體食物時必需伴水或流質(zhì)送下等。

　?、诓毙?a href="http://bhshhw.cn/jibing/quchi/" target="_blank" title="齲齒" class="hotLink">齲齒：即出現(xiàn)多個難以控制發(fā)展的齲齒，表現(xiàn)為牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根。見于約 50% 的患者。是本病的特征之一。

　?、鄢扇巳傺祝杭s 50% 患者表現(xiàn)有間歇性腮腺腫痛，累及單側(cè)或雙側(cè)， 10 天左右可以自行消退，少數(shù)持續(xù)性腫大。少數(shù)有頜下腺腫大，舌下腺腫大較少。有的伴有發(fā)熱。對有一部分有腮腺持續(xù)性腫大者應(yīng)警隱有惡性辯巴瘤的可能。

　　④舌：可表現(xiàn)為舌痛，舌面干、裂，舌乳頭萎縮而光滑，口腔可出現(xiàn)潰殤或繼發(fā)感染。

　　（ 二 ） 干燥性角結(jié)膜炎此因淚腺分泌的粘蛋白減少而出現(xiàn)眼干澀、異物感、少淚等癥狀，嚴(yán)重者哭時無淚，部分患者有眼險緣反復(fù)化服性感染、結(jié)膜炎、角膜炎等。

　　（ 三 ） 其他淺表部位如鼻、硬騰、氣管及其分支、消化道粘膜、陰道粘膜的外分泌腺體均可受累，使其分泌較少而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。

　　二、系統(tǒng)表現(xiàn)除口眼干燥表現(xiàn)外患者還可出現(xiàn)全身癥狀，如乏力、低熱等。約有 2/3 患者出現(xiàn)外分泌腺體的系統(tǒng)損害。表現(xiàn)為：

　?。?一 ） 皮膚皮膚病變的病理基礎(chǔ)為局部血管的受損。特征性表現(xiàn)為紫癜樣皮疹，多見于下肢，為米粒大小邊界清楚的紅丘疹。壓之不褪色，分批出現(xiàn)。每批持續(xù)時間約為 10 天，可自行消退而遺有褐色色素沉著。

　?。?二 ） 骨骼肌肉關(guān)節(jié)痛較為常見。僅小部分表現(xiàn)有關(guān)節(jié)腫脹，但多不嚴(yán)重，且呈一過性。關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞非本病的特點。肌炎見于約5%的患者。

　?。?三 ） 腎國內(nèi)報道約有30%~50%患者有腎損害，主要累及遠端腎小管，表現(xiàn)為I 型腎小管性酸中毒。繼因腎小管排錦過多而引起血鉀降低，嚴(yán)重者引起周期性低血鉀性肌肉麻痹。 當(dāng)腎小管排出鈣離子增多時，鈣沉積于腎組織而出現(xiàn)腎鈣化。鈣鹽沉積于尿路而成為腎結(jié)石。 大量鈣離子排出出現(xiàn)軟骨病。又因腎小管回吸收水分障礙而出現(xiàn)腎性尿崩癥，表現(xiàn)為多尿、多飲。通過氯化銨負荷試驗可以看到，約 50% 患者有亞臨床型腎小管性酸中毒。近端腎小管損害較少見。小部分患者出現(xiàn)較明顯的腎小球損害，表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥甚至腎功能不全。

　?。?四 ） 呼吸系統(tǒng)大部分患者無呼吸系統(tǒng)癥狀。部分因氣管及其分支的腺體分泌減少而出現(xiàn)干咳和反復(fù)繼發(fā)感染。小支氣管受累可出現(xiàn)肺大痕。肺間質(zhì)病變是本病最常見的呼吸系統(tǒng)病變（約15%）。輕者多無癥狀，僅表現(xiàn)為肺功能異常并可長期保持穩(wěn)定。小部分患者出現(xiàn)進行的短，低氧血癥，肺CT顯示肺間質(zhì)纖維化，病變廣泛者多因繼發(fā)感染和（或）呼吸衰竭而死亡。

　?。?五 ） 消化系統(tǒng)胃腸道可以因其粘膜的外分泌腺體病變而出現(xiàn)萎縮性胃炎、胃酸減少、 慢性腹瀉等非特異性癥狀。肝損害見于約20%的患者，臨床表現(xiàn)為黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高。肝損害的原因是本病直接累及肝內(nèi)小膽管，或是合并有原發(fā)性膽汁性肝硬化還是自身免疫性肝炎，目前尚有不同的認識。肝活檢病理呈多樣，以肝內(nèi)小膽管壁及其周圍淋巴細胞浸潤、界板破壞等慢性活動性肝炎的改變較為突出。慢性膜腺炎亦非罕見。

　　（ 六 ） 神經(jīng)系統(tǒng)累及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率約為5%.以周圍神經(jīng)損害為多見。不論是中樞或周圍神經(jīng)損害均與血管炎有關(guān)。

　?。?七 ） 血液系統(tǒng)本病可出現(xiàn)白細胞減少或（和）血小板減少，血小板低下嚴(yán)重者可有出血現(xiàn)象。本病患者的淋巴組織反應(yīng)性增生明顯，發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的幾率明顯高于正常人群。淋巴瘤多出現(xiàn)在粘膜相關(guān)的淋巴組織、唾液腺及頸淋巴結(jié)。也可因 B 細胞單克隆性高度增殖而出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血液檢查輕度正細胞正色素性貧血（25％），白細胞減少（6％～33％），嗜酸性粒細胞增多（5％～25％）亦可發(fā)生輕度血小板減少。血沉增快（80％～94％）。

　　二、免疫學(xué)檢查約有半數(shù)病例白蛋白減少和多株峰型球蛋白增高，主要在γ球蛋白部分，亦可有α2和β球蛋白增高。免疫球蛋白主要是IgG、IgM增高，約3／4病人類風(fēng)濕因子陽性，常為IgM型；抗核抗體陽性（17％～68％），抗dsDNA抗體少見，巨球蛋白和冷球蛋白可陽性，有高粘綜合征；抗甲狀腺球蛋白和抗胃壁細胞抗體陽性（各30％），抗人球蛋白試驗和抗線粒體抗體陽性（各10％）；原發(fā)性SS中抗SS-A抗體陽性率達70％～75％，抗SS-B抗體達48％～60％，而SS合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分別為9％和3％，抗唾液腺導(dǎo)管上皮細胞抗體（ASDA）在原發(fā)性SS中25％陽性，而SS合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎達70％～80％，血清和唾液中β2微球蛋白增高（β2-M），血清濃度可作觀察疾病活動指標(biāo)。唾液中IgG含量增加，有高水平IgA和IgMRF.DIF示表皮基底層和基底層旁有IgG沉著。周圍血T淋巴細胞減少，以Ts降低明顯，Ia陽性T淋巴細胞群增加，淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗和活性花瓣形成試驗低下。循環(huán)免疫復(fù)合物增高；CH50和C3增高或正常，發(fā)生血管炎時可降低。約2／3患者有網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體功能缺陷。當(dāng)SS的良性淋巴細胞增生轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒粤馨土鰰r，高γ球蛋白血癥可變?yōu)榈挺们虻鞍籽Y，自身抗體滴度下降或陰轉(zhuǎn)。

　　三、眼科檢查
    1、淚液流率（Schirmer試驗）

　　用濾紙測定淚流量，以5×35mm濾紙，在5mm處折彎，放入下結(jié)膜囊內(nèi)，5秒后觀察淚液濕潤濾紙長度，＜10mm為低于正常；

　　2、淚膜破碎時間（BUT試驗）  ＜10秒為不正常；

　　3、角膜染色角膜2％熒光素或1％剛果紅或1％孟加拉玫瑰紅活體染色（染色點＜10個正常）。點超過10個為異常。

　　四、口腔檢查
    1、唾液分泌量測定含糖試驗以蔗糖壓成片，每片800mg，放在舌背中央，記錄完全溶解所需時間，正常＜30秒；超過30秒為異常。

　　2、唾液流率測定以中空導(dǎo)管相連的小吸盤，以負壓吸附于單側(cè)腮腺導(dǎo)管開口處，收集唾液分泌量，正常＞0．5m1/min. 3、腮腺造影以40％碘油造影，觀察腺體形態(tài)，有否破壞與萎縮，造影劑在腮腺內(nèi)停留時間，腮腺導(dǎo)管狹窄或擴張；腮腺同位素131碘或99m锝掃描，觀察放射活性分布情況，其排泌和濃集有否遲緩或降低以了解分泌功能。

　　4、唇腺活檢4平方厘米組織塊內(nèi)有一個以上單核細胞浸潤病灶。

　　診斷

　　一、干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)
    Ⅰ、口腔癥狀：3項中有1項或1項以上
    1、每日感到口干持續(xù)3個月以上；

　　2、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大；

　　3、吞咽干性食物時需要水的幫助。

　?、颉⒀鄄堪Y狀：3項中有1項或1項以上
    1、每日感到不能忍受的眼感持續(xù)3個月以上；

　　2、有反復(fù)的沙子進眼或砂磨感覺；

　　3、每日需用人工淚液3次或3次以上。

　?、?、眼部體征：下述檢查任1項或1項以上陽性
    1、Schirmer試驗陽性（≤5mm/5min）；

　　2、角膜染色陽性。

　　Ⅳ、組織學(xué)檢查：下唇腺病理示淋巴細胞灶≥1（每4平方厘米組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質(zhì)者為一灶）。

　?、?、唾液腺受損：下述檢查任1項或1項以上陽性
    1、唾液流率陽性（≤1.5ml/15min）；

　　2、腮腺造影陽性；

　　3、唾液腺放射性核素檢查陽性。

　?、觥⒆陨砜贵w：抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性（雙擴散法）。

　　二、干燥綜合征診斷的具體分類
    1、原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛在的疾病的情況下，有下述①或②即可診斷
    ①符合上述分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條或4條以上，但必須含有條目Ⅳ（組織學(xué)檢查）和（或）條目Ⅵ（自身抗體）。

　　②條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4條中任3條陽性。

　　2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ我唤Y(jié)締組織?。戏诸悩?biāo)準(zhǔn)項目中的條目Ⅰ和Ⅱ中任一1條，同時符合條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中的任2條。

　　3、必須除外：頸頭面部放療史，丙型肝炎病毒感染，AIDS，結(jié)節(jié)病，移植物抗宿主病，抗膽堿藥的應(yīng)用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。

　　鑒別診斷

　　1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征多出現(xiàn)在中老年婦女，發(fā)熱，尤其是高熱的不多見，無蝶形紅斑，口、眼干明顯，腎小管性酸中毒為其常見而主要的腎損害，高球蛋白血癥明顯，低補體血癥少見，預(yù)后良好。

　　2. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎干燥綜合征的關(guān)節(jié)炎癥和骨損害的進展遠不如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎明顯和嚴(yán)重，極少引起關(guān)節(jié)畸形和功能低下。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者很少出現(xiàn)抗 SSA 和抗 SSB 抗體。

　　3. 非自身免疫病的口干如老年性、糖尿病性者都可出現(xiàn)口干，進行血清自身抗體和球蛋白檢測即可鑒別。

　　4、糖尿病兩病均可有口干癥狀，但糖尿病多飲、多尿、多食和消瘦更明顯，血、尿糖增高，而無干燥綜合征的眼、口腔及實驗室異常。

　　5、家族性周期性麻痹二者均可有低鉀而致麻痹，補鉀后可好轉(zhuǎn)，但該病常無干燥綜合征的其他癥狀和實驗室異常。

　　治療

　　本病目前尚不能根治。主要是替代和對癥治療。治療目的是預(yù)防因長期口、眼干燥造成局部損傷，密切隨診觀察病情變化，防治本病的系統(tǒng)損害。

　　對癥治療口干，應(yīng)停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品等，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染。干燥性角結(jié)膜炎可給以人工淚液滴眼以減輕角膜損傷。眼膏也可用于保護角膜。非簡體抗炎藥對肌肉、關(guān)節(jié)疼痛有一定療效。

　　糾正低鉀血癥急性發(fā)作以靜脈補鉀 （ 氯化鉀 ） 為主，平穩(wěn)后改口服鉀鹽，有的患者需終身以防低血鉀再次發(fā)生。多數(shù)患者低血鉀糾正后可較正常地生活和工作。

　　對合并有神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎小球腎炎、間質(zhì)性肺炎、肝損害、血細胞低下 （ 尤其是血小板低者 ） 、肌炎等則要給予糖皮質(zhì)激素，劑量與其他結(jié)締組織病治療用法相同。對于病情進展迅速者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酸胺、硫唑嘌呤等。出現(xiàn)有惡性淋巴瘤者宜積極、及時地進行淋巴瘤的聯(lián)合化療。

　　預(yù)后

　　本病發(fā)展緩慢，預(yù)后較好，有內(nèi)臟損害者經(jīng)恰當(dāng)治療后大多可以控制。如治療不及時，病情可惡化甚至危及生命。內(nèi)臟損害中出現(xiàn)進行性肺纖維化、中樞神經(jīng)病變、腎小球受損伴腎功能不全、惡性淋巴瘤者預(yù)后較差；其余有系統(tǒng)損害者，經(jīng)恰當(dāng)治療大部分都能使病情緩解，甚至康復(fù)到可日常生活和工作。死因有并發(fā)腎功能衰竭、感染、合并淋巴瘤等。