概述

　　慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 （chronic adrenocortical hypofunction） 分為原發(fā)性與繼發(fā)性 兩類，原發(fā)性者又稱 Addison 病，由于自身免疫、結(jié)核、真菌感染或腫瘤、白血病等原因破壞雙側(cè)腎上腺的絕大部分引起促腎上腺皮質(zhì)分泌不足所致。繼發(fā)性者指下丘腦 -垂體病變引起促腎上腺皮質(zhì)激素不足所致。原發(fā)性者多見于成年人，年齡大多在20~50歲，男女患病率無明顯差異。而結(jié)核性者男多于女，自身免疫所致者女多于男。臨床表現(xiàn)以虛弱乏力、體重減輕、色素沉著、血壓下降等為特征。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　一、感染腎上腺結(jié)核為本病常見的病因，系血行播散所致，常先有或同時有其他部位結(jié)核病灶如肺、腎、腸等。腎上腺增大，為上皮樣肉芽腫及干酪樣壞死病變所替代，繼而出現(xiàn)纖維化病變，腎上腺體積可縮小。腎上腺鈣化常見。腎上腺真菌感染的病理過程與結(jié)核性者相近。艾滋病后期可伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退，多為隱匿性，一部分可有明顯臨床表現(xiàn)。壞死性腎上腺炎常由巨細(xì)胞病毒感染引起，也可為鳥-胞內(nèi)分枝桿菌或真菌感染。

　　嚴(yán)重腦膜炎球菌感染可引起急性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。嚴(yán)重敗血癥，如銅綠假單胞菌感染，尤其于兒童可引起腎上腺內(nèi)出血伴功能減退。

　　二、自身免疫性腎上腺炎兩側(cè)腎上腺皮質(zhì)被毀，呈纖維化，伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞侵潤，髓質(zhì)一般不受毀壞。約 75% 患者血中可檢出抗腎上腺的自身抗體。近半數(shù)患者伴其他器官特異性自身免疫病，稱為自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征 （autoimmune polyendocrine syndrome，APS） ，有兩種類型。 APS 多見于女性 （ 約 70%） ，而不伴其他內(nèi)分泌腺病變的單一性自身免疫性腎上腺炎多見于男性。

　　APSⅠ型見于兒童 ， 平均起病年齡12歲，主要表現(xiàn)為腎上腺功能減退，甲狀旁腺功能減退及粘膜皮膚白念珠菌病，性腺（主要是卵巢 ） 功能低下，偶見慢性活動性肝炎、惡性貧血。此綜合征呈常染色體隱性遺傳。腎上腺自身抗體所針對的抗原為類固醇激素側(cè)鏈裂解酶及 17- 羥化酶。

　　APSⅡ型見于成人，平均起病年齡24歲，主要表現(xiàn)為腎上腺功能減退、自身免疫性甲狀腺病 （ 慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥、Graves病 ） 、1型糖尿病，呈顯性遺傳，與白細(xì)胞抗原 DR3/DR4 型有關(guān)聯(lián)。自身抗體的抗原為 21 短化酶。

　　三、其他較少見病因惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、淋巴瘤、白血病浸潤、淀粉樣變性、雙側(cè)腎上腺切除、放射治療破壞、腎上腺酶系抑制藥如美替拉酮、氨魯米特、酮康唑或細(xì)胞毒藥物如雙氯苯二氯乙烷 （ 米托坦， o ？ p‘-DDD） 的長期應(yīng)用、血管栓塞等。近年又發(fā)現(xiàn)一些少見病因如先天性腎上腺發(fā)育不良，先天性對 ACTH 不敏感及家族性糖皮質(zhì)激素分泌減少癥等。

　　腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥 （adrenoleucodystrophy） 為先天性長鏈脂肪酸 （ 含 26 碳或更長 ） 代謝異常疾病。其生化特征為血中極長脂肪酸濃度增多。累及神經(jīng)組織與分泌類固醇激素的細(xì)胞，致腎上腺皮質(zhì)及性腺功能低下，同時出現(xiàn)神經(jīng)損害。呈 X 染色體連鎖遺傳，男性患病 ， 攜病的女性外表正常。按起病年齡分為兩型 ：

　?。?） 兒童型 ：：多在 7 歲以下，又稱棕色 （ 皮膚色素加深 ）Schilder 病，呈迅速進(jìn)展的中樞性脫髓鞘，導(dǎo)致抽搐、癡呆、皮層性失明、昏迷、死亡。

　　（2） 青年成人型：呈緩慢進(jìn)展的混合性上行及下行運(yùn)動及感覺神經(jīng)病變，導(dǎo)致上行性痙攣性下身輕癱，有的病例可出現(xiàn)脊髓小腦退行變性。此病的發(fā)病機(jī)制為 X 染色體 （Xq28） 上一編碼過氧化物酶體膜蛋白基因發(fā)生突變，此蛋白突變與極長鏈乙酰輔酶 A 合酶 （VLG） 活性降低致過氧化物酶內(nèi)脂肪酸β - 氧化受阻有關(guān)。

　　病理生理

　　當(dāng)雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)被毀90%以上時才出現(xiàn)相應(yīng)激素不足的臨床表現(xiàn)，根據(jù)皮質(zhì)激素的主要病理生理分為兩組：

　　1、鹽皮質(zhì)激素不足（1）腎小管重吸收鈉不足，尿鈉排泄增多，繼而水及氯化物丟失，鉀、氫、及胺離子排出減少，致血鈉下降，血容量減少，靜脈回流及心輸出量減少，出現(xiàn)血壓下降甚至休克；血鉀升高，血pH降低出現(xiàn)酸中毒。

　?。?）血容量減少血液濃縮、血細(xì)胞比容升高，致腎臟灌注減少，使尿素氮等代謝產(chǎn)物滯留引起氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時可發(fā)生腎功能衰竭。

　　2、糖皮質(zhì)激素不足
    （1）糖異生減少：可出現(xiàn)空腹性低血糖、葡萄糖耐量試驗呈低平曲線，對胰島素敏感性增加。

　?。?）對垂體ACTH、促黑素細(xì)胞刺激素（MSH）、促脂素（LPH）的反饋抑制作用減弱，因而此組激素分泌增多，血濃度明顯上升，可引起皮膚粘膜色素沉著。

　?。?）皮質(zhì)醇分泌不足時胃蛋白酶及胃酸分泌減少，消化吸收障礙，食欲減退；骨髓造血功能障礙，導(dǎo)致紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板相對減少，淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞相對增多。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、色素沉著最具特征性者為全身皮膚色素加深，暴露處、摩擦處、乳暈、瘢痕等處尤為明顯，粘膜色素沉著見于齒跟、舌部、頰粘膜等處。系垂體 ACTH 、黑素細(xì)胞刺 （MSH） 、促脂素 （LPH） （ 三者皆來自一共同的前體物 ） 分泌增多所致。垂體功能減退所致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退者，皮膚色素變淡，可資鑒別。

　　二、其他癥狀
    ①神經(jīng)、精神系統(tǒng)：乏力，淡漠，疲勞，重者嗜睡、意識模糊，可出現(xiàn)精神失常；

　　②胃腸道：食欲減退，嗜咸食，胃酸過少，消化不良；有惡心，嘔吐，腹瀉者，提示病情加重；

　?、坌难芟到y(tǒng)：血壓降低，心臟縮小，心音低鈍；可有頭昏、眼花、直立性昏厥；

　?、艽x障礙：糖異生作用減弱，肝糖原耗損，可發(fā)生低血糖癥狀；

　?、菽I：排泄水負(fù)荷的能力減弱，在大量飲水后可出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥；糖皮質(zhì)激素缺乏及血容量不足時，抗利尿激素的釋放增多，也是造成低血納的原因；

　?、奚诚到y(tǒng)：女性陰毛、腋毛減少或脫落、稀疏，月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)，但病情輕者仍可生育；男性常有性功能減退；

　?、邔Ω腥?、外傷等各種應(yīng)激的抵抗力減弱，在發(fā)生這些情況時，可出現(xiàn)腎上腺危象；

　　⑧如病因為結(jié)核且病灶活躍或伴有其他臟器活動性結(jié)核者，常有低熱、盜汗等癥狀，體質(zhì)虛弱，消瘦更嚴(yán)重。本病與其他自身免疫病并存時，則伴有相應(yīng)疾病的臨床表現(xiàn)。

　　三、腎上腺危象危象為本病急驟加重的表現(xiàn)。常發(fā)生于感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、分娩、過勞、大量出汗、嘔吐、腹瀉、失水或突然中斷腎上腺皮質(zhì)激素治療等應(yīng)激情況下。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、心率快、脈細(xì)弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低鈉血癥，血鉀可低可高。如不及時搶救，可發(fā)展至休克、昏迷、死亡。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血常規(guī)檢查常有正細(xì)胞正色素性貧血，少數(shù)患者合并有惡性貧血。白細(xì)胞分類中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞相對增多，嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多。

　　二、血液生化可有低血鈉、高血鉀。脫水嚴(yán)重時低血納可不明顯，高血鉀一般不重，如明顯升高需考慮腎功能不全或其他原因。血鈉/血鉀比值小于30.少數(shù)患者可有輕度或中度高血鈣 （ 糖皮質(zhì)激素有促進(jìn)腎、腸排鈣作用 ）， 如有低血鈣和高血磷則提示同時合并有甲狀旁腺功能減退癥。脫水明顯時有氮質(zhì)血癥，可有空腹低血糖，糖耐量試驗示低平曲線。

　　三、激素檢查
    1. 基礎(chǔ)血、尿皮質(zhì)醇、尿 17- 羥測定常降低，但也可接近正常。

　　2. ACTH 試驗靜脈滴注 ACTH25U ，維持 8 小時，觀察尿 17- 羥和 （ 或 ） 皮質(zhì)醉變化，正常人在興奮第一天較對照日增加 1~2 倍，第二天增加 1.5~2.5 倍?？焖俜ㄟm用于病情較危急，需立即確診，補(bǔ)充激素的患者。在靜注人工合成 ACTH （ 1~24 ） 0.25mg 前及后 30 分鐘測血漿皮質(zhì)醇，正常人血漿皮質(zhì)醇增加 276~552nmol/L .對于病情較嚴(yán)重，疑有腎上腺皮質(zhì)功能不全者，同時用靜注 （ 或靜滴 ） 地塞米松及 ACTH ，在注 ACTH 前、后測血漿皮質(zhì)醇，如此既可開始治療，又可同時進(jìn)行診斷檢查。

　　3. 血漿基礎(chǔ) ACTH 測定原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退者明顯增高，超過55pmol/L，常介于88~440pmol/L（正常人低于18pmol/L），而繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退者，在血漿皮質(zhì)醇降低的條件下，ACTH濃度也甚低。

　　四、影像學(xué)檢查腎上腺區(qū) X 線攝片、 CT 、 MRI 檢查于結(jié)核病患者可示腎上腺增大及鈣化陰影。其他感染、出血，轉(zhuǎn)移性病變在 CT 掃描時也示腎上腺增大，而自身免疫病所致者腎上腺不增大。部分患者 CT 示垂體增大，此與 ACTH 細(xì)胞增生有關(guān)，激素替代治療后多恢復(fù)正常。

　　診斷

　　在慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥基礎(chǔ)上發(fā)生的危象，如已疑及或診斷為本病者，診斷較易，如原己患本病而未獲診斷者，則診斷甚為困難；對于急癥患者有下列情況應(yīng)考慮腎上腺危象：所患疾病不太重而出現(xiàn)嚴(yán)重循環(huán)虛脫，脫水、休克、衰竭，不明原因的低血糖，難以解釋的嘔吐，體檢時發(fā)現(xiàn)色素沉著，白斑病，體毛稀少，生殖器發(fā)育差，原有體質(zhì)衰弱，慢性消耗。對這類患者應(yīng)補(bǔ)充葡萄糖鹽水和糖皮質(zhì)激素，待病情好轉(zhuǎn)，再作檢查， 或同時治療，并作 ACTH 興奮試驗。

　　鑒別診斷

　　1、本病應(yīng)與某些具有皮膚色素沉著的慢性疾病相鑒別，如慢性肝病、黑棘皮病、血色病、慢性金屬中毒等。詳細(xì)詢問病史，借助實驗室檢查可幫助鑒別。

　　2、本病需與一些慢性消耗性疾病相鑒別，后者也可伴尿17-羥、17-酮類固醇降低，而 Addison 病患者尿 17- 羥也可接近正常。最具診斷價值者為 ACTH 興奮試驗，背上眼皮質(zhì)功能減退癥患者示儲備功能低下，而非本病患者，經(jīng) ACTH 興奮后，血、尿皮質(zhì)類固醇明顯上升 （ 有時需連續(xù)興奮 2~3 日 ） .

　　治療

　　一、基礎(chǔ)治療：

　?。?）教育患者了解疾病的性質(zhì)，應(yīng)終生使用腎上腺皮質(zhì)激素替代補(bǔ)充，平時采用適當(dāng)?shù)幕A(chǔ)量以補(bǔ)足生理需要，在有并發(fā)癥時根據(jù)具體具體情況適當(dāng)加量。

　?。?）糖皮質(zhì)激素替代治療：宜模仿激素分泌周期在上午8時前服可地松20mg（或可的松25mg），下午2時前服可的松10mg（或可的松12.5mg）。在有發(fā)熱等合并癥時應(yīng)適當(dāng)加量。

　?。?）食鹽及鹽皮質(zhì)激素：食鹽的攝入量應(yīng)充分，每日至少8-10g以補(bǔ)充失鈉量，大部分患者在服用氫可的松和充分?jǐn)z鹽下即可獲滿意效果。有的患者仍感頭暈、乏力、血壓偏低，則需加服鹽皮質(zhì)激素，可每日口服9α氟氫可的松，上午8時一次口服0.05-0.1mg；不能口服者，可用醋酸去氧皮質(zhì)酮（DOCA）油劑，每日1-2mg，肌注，根據(jù)療效調(diào)節(jié)劑量，甘草流浸膏含甘草次酸，有類似去氧皮質(zhì)酮的作用，當(dāng)需要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素時可采用，每次3-5ml（或用1：4稀釋液10-20ml），每日2-3次，劑量可根據(jù)患者情況酌情調(diào)整。

　　二、病因治療：

　　如有活動性結(jié)核者，應(yīng)積極給予抗結(jié)核治療。補(bǔ)充替代用的腎上腺皮質(zhì)激素并不影響對結(jié)核病的控制。如病因系自身免疫者，則應(yīng)檢查是否有其他腺體功能減退，如存在，則需作相應(yīng)治療。

　　三、搶救腎上腺危象：

　?。?）補(bǔ)充鹽水：于初治的第一二日內(nèi)應(yīng)迅速補(bǔ)充生理鹽水每日2000-3000ml.對于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主，脫水不甚嚴(yán)重者補(bǔ)鹽水量適當(dāng)減少。

　?。?）糖皮質(zhì)激素：立即靜注磷酸氫可的松或琥珀氫可的松100-mg，使血皮質(zhì)醇濃度達(dá)到正常人在發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激時的水平。以后每6h加入補(bǔ)液中靜滴100mg，最初24h總量約400mg，第二三天可減至300mg分次靜滴。如病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)減至每日50-60mg以下時，應(yīng)加用9α氟氫可的松。

　　四、外科手術(shù)或其他應(yīng)激時治療：

　　因而Addison病患者在發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激時，每天給予氫可的松總量不得少于300mg.大多數(shù)外科手術(shù)應(yīng)激為時短暫，可在數(shù)日內(nèi)每天減少用1/3-1/2，直到維持量。較輕的短暫應(yīng)激，每日給予氫可的松100mg即可，以后按情況遞減。