概述

　　硬皮?。╯cleroderma）是一種以皮膚各系統(tǒng)膠原纖維硬化，最后發(fā)生萎縮為特征的結(jié)締組織疾病。累及內(nèi)臟器官的系統(tǒng)性硬皮病又稱系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis）。本病在結(jié)締組織病中僅次于紅斑狼瘡而居第二位。患者以女性較多，女性與男性之比約為3∶1.發(fā)病年齡以20～50歲多見。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　一、免疫異常這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內(nèi)可測出多種自身抗體（如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等）；患者體內(nèi)B細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復(fù)合物測定陽性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥；部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)。目前多數(shù)認(rèn)為本病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。

　　二、遺傳因素根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常，認(rèn)為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。

　　三、感染因素不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。

　　四、結(jié)締組織代謝異常患者顯示廣泛的結(jié)締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病毒活期皮膚損害內(nèi)存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側(cè)鏈。對患者的成纖維細(xì)胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。

　　五、血管異?；颊叨嘤欣字Z現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管；組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管（動脈）攣縮及內(nèi)膜增生，故有人認(rèn)為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認(rèn)為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。

　　病理改變

　　早期損害，膠原纖維束腫脹和均一化，膠原纖維間和血管周圍有以淋巴細(xì)胞為主的浸潤；晚期損害，真皮明顯增厚，膠原纖維束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞。皮脂腺萎縮，汗腺減少。內(nèi)臟損害主要為間質(zhì)及血管壁膠原纖維增生及硬化。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、局限性硬皮?。╨ocalized scleroderma）

　　1、斑狀損害初起為圓形、長圓形或不規(guī)則形、淡紅或紫紅色水腫性發(fā)硬片塊損害。數(shù)周或數(shù)月后漸擴(kuò)大，直徑可達(dá)1～10cm或更大，色轉(zhuǎn)淡呈淡黃或象牙色，周圍常繞淡紫或淡紅色暈。表面干燥平滑，呈蠟樣光澤，觸之有皮革樣硬度，有時伴毛細(xì)血管擴(kuò)張。局部不出汗，亦無毛發(fā)。損害可單個或多個。經(jīng)過緩慢，數(shù)年后硬度減輕，漸出現(xiàn)白色或淡褐色萎縮性疤痕?？砂l(fā)生于任何部位，但以軀干為多見。在局限型中此形最為常見，約占60%.泛發(fā)性硬斑病罕見，其發(fā)生和發(fā)展類似斑硬皮病，但特點為損害數(shù)目多，皮膚硬化面積大，分布廣泛而無系統(tǒng)性損害。好發(fā)于胸腹及四肢近端，但面、頸、頭皮、前臂、小腿等處亦可受累。常可合并關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、腹痛、偏頭痛和精神障礙。少數(shù)患者可轉(zhuǎn)為系統(tǒng)性硬皮病。

　　2、帶狀損害常沿肢體或肋間呈帶狀分布，但頭皮或面額部亦常發(fā)生，經(jīng)過與片狀損害相似，但皮損有明顯凹陷，有時皮損下的肌肉，甚至骨骼可有脫鈣、疏松、吸收變細(xì)。多見于兒童。

　　3、點滴狀損害多發(fā)生于頸、胸、肩、背等處，損害為綠豆至黃豆大集簇性或線狀排列的發(fā)硬小斑點。表面光滑發(fā)亮，呈珍珠母或象牙色，周圍有色素沉著，時間較久，可發(fā)生萎縮。此型比較少見。

　　4、系統(tǒng)性硬化癥肢端型和彌漫型的主要不同點在于肢端型開始于手、足、面部等處，受累范圍相對局限，進(jìn)展速度較緩，預(yù)后較好。鑒于兩型的臨床病癥相似，現(xiàn)歸納敘述如下：

　　1、皮膚 可分為水腫、硬化和萎縮三期。

　　⑴水腫期：皮膚緊張變厚，皺紋消失，膚色蒼白或淡黃，皮溫偏低，呈非凹陷性水腫。肢端型水腫常先從手、足和面部開始，向上肢、頸、肩等處蔓延。在彌漫型中，則往往由軀干部先發(fā)病，然后向周圍擴(kuò)展。

　?、朴不冢浩つw變硬，表面有蠟樣光澤，不能用手指捏起。根據(jù)受累皮膚部位不同，可產(chǎn)生手指伸屈受限、面部表情固定、張口及閉眼困難、胸部緊束感等癥狀。患處皮膚色素沉著，可雜有色素減退斑，毛發(fā)稀少，同時有皮膚瘙癢或感覺異常。

　?、俏s期：皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，甚至皮下組織及肌肉亦發(fā)生萎縮及硬化，緊貼于骨骼，形成木板樣硬片。指端及關(guān)節(jié)處易發(fā)生頑固性潰瘍，并有患區(qū)少汗和毛發(fā)脫落現(xiàn)象。少數(shù)病例可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張。

　　2、肌肉受累并不少見，癥狀包括肌無力、彌漫性疼痛。有些病例可似發(fā)性肌炎的臨床表現(xiàn)，肌肉受累明顯者可發(fā)作肌萎縮。

　　3、骨和關(guān)節(jié)先有關(guān)節(jié)的紅腫痛者約占12%，在病程中發(fā)展成關(guān)節(jié)改變的占46%，表現(xiàn)自輕度活動受阻至關(guān)節(jié)強(qiáng)直以致攣縮畸形。手的改變最為常見，手指可完全僵硬，或變短和變形。指端骨的吸收可呈截切狀表現(xiàn)。

　　4、內(nèi)臟⑴消化系統(tǒng)：舌的活動可因系帶攣縮受限，齒因根尖吸收變疏松，食管受累相當(dāng)常見（45%～90%），表現(xiàn)為吞咽困難，多伴有嘔吐、胸骨后或上腹部飽脹或灼痛感（因反流性食管炎所致）。胃腸道受累可有食欲不振、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等。

　　⑵心血管系統(tǒng)：約61%的患者有不同程度的心臟受累。心肌炎、心包炎或心內(nèi)膜炎均有發(fā)生。臨床表現(xiàn)為氣急、胸悶、心絞痛及心律失常，嚴(yán)重者可致左心或全心衰竭（亦可因肺部損害導(dǎo)致肺源性心臟病引起右心衰竭），甚至發(fā)生心源性猝死。心電圖有異常表現(xiàn)。

　?、呛粑到y(tǒng)：肺部受累時可發(fā)生廣泛性肺間質(zhì)纖維化，肺活量減少，臨床表現(xiàn)為咳嗽和進(jìn)行性呼吸困難。

　?、让谀蛳到y(tǒng)：腎臟受累約占75%，可發(fā)生硬化性腎小球炎，出現(xiàn)慢性蛋白尿、高血壓及氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時可致急性腎功能衰竭。

　?、缮窠?jīng)精神系統(tǒng)：少數(shù)病例有多神經(jīng)炎（包括顱神經(jīng)）、驚厥、癲癇樣發(fā)作、性格改變、腦血管硬化、腦出血，以及腦脊液中蛋白增高和腦電圖異常。

　　5、其他尚可有雷諾氏現(xiàn)象（多發(fā)生于肢端）；在手指或其他關(guān)節(jié)周圍或肢體伸側(cè)的軟組織內(nèi)棉織品有鈣質(zhì)沉積；部分病例在本病活動期有間歇性不規(guī)則發(fā)熱、乏力和體重減輕等全身癥狀。有作者把鈣質(zhì)沉積、雷諾現(xiàn)象、肢端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張稱為CRST綜合征，同時有食管受累者稱為CREST綜合征，認(rèn)為是系統(tǒng)性硬化癥的亞型，預(yù)后較好。

　　實驗室及其他檢查

　　一、實驗室檢查系統(tǒng)型的血沉多數(shù)加快。部分病例血中可找到狼瘡細(xì)胞。熒光抗核抗體陽性率可達(dá)95%左右，熒光核型以斑點太為多見，亦可見核仁CRST中可見到抗著絲點（anticentromere）染色。應(yīng)用免疫擴(kuò)散技術(shù)測抗Scl-70抗體對稱漫型有較大特特異性。皮膚毛細(xì)血管鏡檢查甲褶處，顯示多數(shù)毛細(xì)血管模糊，有滲出和水腫，血管袢數(shù)顯著減少，血管支明顯擴(kuò)張和彎曲，血流遲緩，多伴有出血點。

　　二、X線檢查系統(tǒng)型患者往往顯示：①牙周膜增寬；②食管、胃腸道蠕動消失，下端狹窄，近側(cè)增寬，小腸蠕動減少，近側(cè)小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋呈球形改變；③指端骨質(zhì)吸收；④兩肺紋理增粗，或見小看囊狀改變；⑤軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積陰影。

　　三、無論局限型或系統(tǒng)型，受累或未受累皮膚的感覺時值測定均較正常明顯延長（延長5～12倍）。

　　診斷和鑒別診斷

　　本病根據(jù)皮膚硬化即可確診。感覺時值測定，皮膚毛細(xì)血管鏡和組織病理檢查對本病的診斷有參考價值。

　　一、局限性硬皮病　需與下列諸病鑒別。

　　1、斑萎縮早期損害為大小不一，呈皮色或青白色，微凹或隆起，表面起皺，觸之不硬。

　　2、萎縮性硬化性苔蘚皮損為淡紫色發(fā)亮的扁平丘疹，大小不一，常聚集分布，但不互相融合，表面有毛囊角質(zhì)栓，有時發(fā)生水皰，逐漸出現(xiàn)皮膚萎縮。

　　二、系統(tǒng)性硬化癥 需與下列諸病鑒別。

　　1、成人硬腫病皮損多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向。

　　2、混合結(jié)締組織病患者具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎或多發(fā)性肌炎等病的混合表現(xiàn)，包括雷諾氏現(xiàn)象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發(fā)熱，非破壞性多關(guān)節(jié)炎，肌無力或肌痛等癥狀。浸出性核抗原（ENA）和RNP的抗體均可呈高滴度陽性反應(yīng)。

　　治療

　　本病目前尚無特效療法，部分病例治療后可停止發(fā)展或緩解。兩型在治療上無大的差別。

　　一、一般治療去除感染病灶，加強(qiáng)營養(yǎng)，注意保暖和避免劇烈精神刺激。

　　二、血管活性劑　主要用于以擴(kuò)張血管，降低血粘度，改善微循環(huán)。

　　1、丹參注射液 每毫升檔地原生藥2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml內(nèi)靜脈滴注，每日1次，10次為一療程，連續(xù)或間歇應(yīng)用。對皮膚硬化、張口和吞咽困難、色素沉著、關(guān)節(jié)僵硬和疼痛以及雷諾現(xiàn)象等有一定效果，但有出血傾向或腎功能不良者不宜采用。

　　2、胍乙啶（guanethidine） 開始量12.5mg/d，漸增加于25mg/d，3周后改為37.5mg/d.對雷諾現(xiàn)象有效（有效率約50%）。

　　3、甲基多巴 125mg，每日3次（或1～2g/d）。能抑制雷諾現(xiàn)象。

　　三、結(jié)締組織形成抑制劑1、青霉胺（D-penicillamine）　能干擾膠原分子間連鎖的復(fù)合物，抑制新膠的生物合成。開始服250mg/d，逐漸增至全量1g/d，連服2～3年，對皮膚增厚和營養(yǎng)性改變療效顯著，對微循環(huán)和肺功能亦有改善，并能減少器官受累的發(fā)生率和提高存活率。在服藥過程中，本藥對腎可有刺激，并能抑制骨髓，可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少。若同時伴服左旋合酰胺（I-glutamine）0.2g，每日3次，其療效較單服青霉胺為佳。

　　2、秋水側(cè)堿（colchicine）　能阻止原膠原轉(zhuǎn)化為膠原，抑制膠原的積貯。用量為每日0.5～1.5mg，連服3個月至數(shù)年，對皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象及食管改變均有一定療效。用藥期間如有腹瀉可減量或給于半乳糖甙酶（β-galactosidase）。

　　3、積雷甙（asiaticoside）　為中藥積雪草中提取的一種有效成分，實驗證明能抑制成纖維細(xì)胞的活性，軟化結(jié)締組織。用法為：片劑（每片含積雪甙10mg）每日服3次，每次3～4片；針劑（每支2ml含積雪甙20mg）肌肉注射，每周2～3次，每次1支。對外國佬化硬皮、消除組織浮腫、緩解關(guān)節(jié)疼痛、愈合潰瘍等均有相當(dāng)效果（有效率約80%），一般1個月左右開始見藥。

　　四、抗炎劑糖皮質(zhì)激素對系統(tǒng)性硬皮病早期的炎癥、水腫、關(guān)節(jié)等癥狀有效。一般常先用潑尼松30mg/d口服，以后漸減于5～10mg/d的維持量。如有蛋白尿、高血壓或氮質(zhì)血癥存在應(yīng)避免應(yīng)用。

　　五、免疫抑制劑如硫唑嘌呤（75～150mg/d）、苯丁酸氮芥（6mg/d）、環(huán)磷酰胺（50～200mg/d）等均可選用，對關(guān)節(jié)、皮膚和腎臟病變有一定療效。與糖皮質(zhì)激素合并應(yīng)用，常可提高療效和減少皮質(zhì)激素用量。

　　六、物理療法包括音頻電療、按摩和熱浴等，其中音頻電療對本病有較好療效，局限型者可使之完全恢復(fù)，系統(tǒng)型亦有軟化肌膚、改善組織營養(yǎng)、愈合潰瘍之效。開始每日治療1～2次，每次持續(xù)20～30分鐘，待病情好轉(zhuǎn)后可隔日1次，治療時間較久。

　　七、其他如封閉療法、維生素E、復(fù)合磷酸酯酶片，以及丙酸睪丸素等均可酌情配合選用。

　　預(yù)后

　　部份輕型病例可自發(fā)緩解。流產(chǎn)或順產(chǎn)均促使病情惡化。一旦肺、心、腎等受累，病情迅速惡化，20%～40%患者死于腎功能衰竭。血清肌酐值＞6mg/dl者，預(yù)后尤差。透析與腎移植對延長病者生命可能有助。