☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)1：抗菌藥物基本概念

　　1.化學(xué)治療

　　指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病。

　　2.抗菌藥

　　對(duì)細(xì)菌具有抑制或殺滅作用，其包括抗生素和人工合成抗菌藥物（喹諾酮類、磺胺類等）。

　　3.抗生素

　　指某些微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類物質(zhì)?？股氐纳a(chǎn)除了從微生物的培養(yǎng)液提取以外，還用半合成或合成法制造。自青霉素應(yīng)用于臨床，已發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種抗生素，常用于臨床的有200余種。

　　4.抗菌譜

　　每種藥物抑制或殺滅病原菌的范圍稱為抗菌譜。僅作用于單個(gè)菌種或某些菌屬的稱窄譜抗菌藥，如異煙肼僅對(duì)結(jié)核桿菌有效；抗菌譜廣泛者稱廣譜抗菌藥， 如四環(huán)素和氯霉素，不僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌有抗菌作用。而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體及某些原蟲等也有抑制作用。

　　5.抗菌活性

　　指抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力?？刹捎皿w外和體內(nèi)兩種方法定量測(cè)定抗菌活性。能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱最低抑菌濃度（MIC）；能 夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌（即殺死99.9%供試微生物）的最低濃度稱為最低殺菌濃度（MBC）。最低抑菌濃度或最低殺菌濃度對(duì)臨床用藥具有指導(dǎo)作用。

　　6.抑菌藥

　　指僅有抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物，如磺胺類藥、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、林可霉素等。

　　7.殺菌藥

　　指不僅能抑制而且能殺滅病原菌的藥物，如青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素等。對(duì)于大多數(shù)感染，殺菌藥并不優(yōu)于抑菌藥，但是，當(dāng)某種感染使宿主 全部或局部防御機(jī)能喪失，則必須用殺菌藥。白細(xì)胞減少的病人患心內(nèi)膜炎、腦膜炎或重癥革蘭陰性桿菌感染，此時(shí)用殺菌藥可取得優(yōu)于抑菌藥的效果。

　　8.化療指數(shù)

　　評(píng)價(jià)藥物的安全性，通常用某藥的動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）與病原體感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值來(lái)表示，此比值稱化療指數(shù)?；熤笖?shù) 越大，表示該藥的療效越好，毒性越小。但并不是絕對(duì)的，僅從評(píng)價(jià)藥物的安全性的確切性方面而言，安全系數(shù)（LD5/ED50）及安全界限 （LD1/ED99）較化療指數(shù)更具臨床價(jià)值。

　　9.抗菌后效應(yīng)（PAE）

　　當(dāng)抗菌藥物與細(xì)菌接觸一短暫時(shí)間后，藥物濃度即逐漸下降，低于最小抑菌濃度，或藥物全部排出以后，仍然對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖繼續(xù)有抑制作用，此種現(xiàn)象 稱為抗菌后效應(yīng)。幾乎所有的抗菌藥物都有PAE.PAE時(shí)間長(zhǎng)短反映藥物對(duì)其作用靶位的親和力和占據(jù)程度的大小，并與藥物濃度及接觸的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。一般 而言，PAE時(shí)間越長(zhǎng)，其抗菌活性越強(qiáng)，故PAE是評(píng)價(jià)抗菌藥物活性的重要指標(biāo)之一。PAE與藥動(dòng)學(xué)研究相結(jié)合，在保證療效的前提下，延長(zhǎng)給藥間隔，減少 給藥次數(shù)，從而達(dá)到減少副作用，節(jié)約藥品，方便患者。PAE確切機(jī)制尚不完全清楚，仍在深入研究中。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：抗菌藥物的主要作用機(jī)制

　　根據(jù)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌結(jié)構(gòu)及功能的干擾環(huán)節(jié)不同，其作用機(jī)制可分為：

　　1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

　　如β-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古霉素等。

　　2.抑制細(xì)胞膜功能

　　通過(guò)抑制細(xì)胞膜功能發(fā)揮抗菌作用的抗生素，主要包括兩性霉素B、多黏菌素和制霉菌素等。

　　3.抑制或干擾細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成

　　抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素主要有氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素類等。氨基糖苷類、四環(huán)素類抗生素各自結(jié)合到細(xì)菌核糖體70S的30S亞 基，氯霉素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類作用于50S亞基上，分別作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過(guò)程中的起始階段、肽鏈延長(zhǎng)階段和終止階段。四環(huán)素類阻止活化氨基酸和 tRNA的復(fù)合物與30S上的A位結(jié)合，氯霉素、克林霉素抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶，阻止了肽鏈的延長(zhǎng)，氨基糖苷類既抑制始動(dòng)復(fù)合物的形 成，還阻止終止因子與A位結(jié)合，使已形成的肽鏈不能從核糖體上釋放，使核糖體循環(huán)受阻，從而抑制蛋白質(zhì)合成。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整理］

　　4.抑制DNA、RNA的合成

　　抑制核酸合成的抗生素主要有喹諾酮類、乙胺嘧啶和利福平、磺胺類及其增效劑等。喹諾酮類抗菌藥物是有效的核酸合成抑制劑，其抑制DNA回旋酶（拓 撲異構(gòu)酶Ⅱ），抑制敏感細(xì)菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡?；前奉愃幬餅閷?duì)氨基苯甲酸（PABA）的類似物，可與其競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成 酶，阻礙葉酸的合成。磺胺增效劑甲氧芐啶抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶（較對(duì)哺乳動(dòng)物的二氫葉酸合成酶強(qiáng)5000倍），阻止四氫葉酸的合成，兩者合用，依次抑 制二氫葉酸合成酶和還原酶，起到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)。利福平能抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶，阻礙mRNA的合成。核酸類似物如齊多夫定、阿昔洛 韋、阿糖胞苷等抑制病毒DNA合成的必需酶，終止病毒核酸復(fù)制。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)3：細(xì)菌的耐藥性

　　耐藥性又稱抗藥性，是細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物敏感性下降甚至消失。

　　1.耐藥性的種類

　　耐藥性可分為兩類，即固有耐藥性和獲得性耐藥性。固有耐藥性是染色體介導(dǎo)的代代相傳的天然耐藥性，如腸道陰性桿菌對(duì)青霉素及綠膿桿菌對(duì)氨芐西林耐 藥；獲得性耐藥性多由質(zhì)粒介導(dǎo)，也可由染色體介導(dǎo)，當(dāng)微生物接觸抗菌藥物后，通過(guò)改變自身的代謝途徑，從而避免被藥物抑制或殺滅。

　　2.耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

　?。?）產(chǎn)生滅活酶。耐藥菌可產(chǎn)生多種多樣滅活酶，改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使藥物失去抗菌作用，滅活酶主要有2類：①水解酶，如肽酶。金葡菌對(duì)青霉素 及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶。該酶由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生，分離鑒定出的已有20余種。大量或過(guò)量的β-內(nèi)酰胺酶 的產(chǎn)生是臨床常見(jiàn)致病菌產(chǎn)生耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要機(jī)制之一。②鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌，可產(chǎn)生多 種鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素的-OH或-NH2結(jié)合上乙?；?、磷酸基等使抗菌活性降低。鈍化酶位于胞漿外間隙，氨基糖苷類抗生素被其鈍化后，就不易與細(xì) 菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥性。

　?。?）改變靶部位。抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的原始作用靶點(diǎn)，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)上或位置上的改變，則藥物不能與靶部位結(jié)合，細(xì)菌即可產(chǎn)生耐藥 性。革蘭陽(yáng)性菌耐藥多為PBPs與藥物結(jié)合親和性下降，PBPs數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性PBP等，上述情況單獨(dú)出現(xiàn)或二者同時(shí)發(fā)生，這是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi) 酰胺類抗生素耐藥機(jī)制的重要原因?；蛲蛔兙甑暮说鞍装形坏鞍赘淖?，影響藥物與核蛋白體的結(jié)合，從而對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥。

　?。?）增加代謝拮抗物?；前匪幣c金葡菌接觸后，后者使對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的產(chǎn)量可增加20～100倍，高濃度的PABA與磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)二氧葉酸合成酶時(shí)占優(yōu)勢(shì)，從而使金葡菌產(chǎn)生抗藥性。

　?。?）改變通透性。細(xì)菌通過(guò)各種途徑使藥物不易進(jìn)入菌體細(xì)胞外膜，而對(duì)青霉素等有天然屏障作用。一些革蘭陰性桿菌，如綠膿桿菌，胞壁外膜小孔很 少，藥物不易進(jìn)入，其β-內(nèi)酰胺酶均聚集于膜壁間隙，即使進(jìn)入胞壁間隙少量藥物，其在與PBPs結(jié)合前，已被酶水解，故此類細(xì)菌對(duì)大部分青霉素和頭孢菌素 耐藥。其他革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁小孔或外膜非特異性通道功能改變，引起細(xì)菌對(duì)一些廣譜青霉素類和頭孢菌素類耐藥。

　　（5）加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)。大腸桿菌、金葡菌、綠膿桿菌、空腸彎曲桿菌等均有主動(dòng)流出系統(tǒng)。經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥物有四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán) 內(nèi)酯類、氯霉素和β-內(nèi)酰胺類等。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的耐藥原因之一是其外膜的電荷改變的結(jié)果，使藥物在菌體外膜聚集減少，胞內(nèi)藥物排除增多。

　　3.避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

　　注意抗菌藥物的合理選用，給予足夠的劑量和療程，必要時(shí)應(yīng)聯(lián)合用藥，有計(jì)劃地輪換供藥等都是避免或遲緩細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的有效措施，藥學(xué)家通過(guò)抗菌藥物結(jié)構(gòu)改造使其具有耐酶特性或易于透入菌體，陸續(xù)創(chuàng)制出一些對(duì)抗耐藥菌株的新型藥物。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)4：抗菌藥物的合理選用

　　1.抗菌藥合理應(yīng)用的基本原則

　?。?）按照適應(yīng)證選藥。有針對(duì)性地選用抗菌藥是合理用藥的首要原則，而正確的臨床用藥和細(xì)菌學(xué)診斷是正確選用藥物的基礎(chǔ)。

　?。?）按各種抗菌藥的藥動(dòng)學(xué)，制定合理的給藥方案和療程。注意各種藥物的吸收、分布等特性。透過(guò)血腦屏障性能好的藥物，如氯霉素、磺胺、青霉素、 氨芐西林，可用于中樞感染。氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等不易通過(guò)血腦屏障，只宜用于中樞以外的感染。青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類在尿液中濃度高，對(duì)于 敏感細(xì)菌所致的尿路感染，只要用低劑量就有效。

　　（3）針對(duì)患者的情況合理用藥。患者的病理、生理及免疫狀況可影響藥物的作用，對(duì)不同的患者使用抗菌藥品種、劑量、療程均應(yīng)有所不同。新生兒因肝 藥酶發(fā)育不全，易導(dǎo)致"灰嬰綜合征"，故禁用氯霉素。同時(shí)，在使用其他抗菌藥物時(shí)，使用劑量宜按日齡調(diào)整。老年人因肝、腎等器官功能減退，用藥后血藥濃度 偏高，t1/2延長(zhǎng)，用藥劑量及間隔時(shí)間均需根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整。妊娠期、哺乳期的婦女在選用藥物時(shí)，除應(yīng)調(diào)整劑量外，還應(yīng)考慮對(duì)胎兒和嬰兒的影響。

　?。?）其他。如感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，發(fā)熱原因不明者（除病情嚴(yán)重并懷疑為細(xì)菌感染外）不宜用抗菌藥，以免臨床癥狀不典型和病原菌不易被檢出，延誤正確診斷與治療；應(yīng)盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥，因其易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥菌。

　　2.抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用

　?。?）目的。發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效；延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生；對(duì)混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例聯(lián)合用藥可擴(kuò)大抗菌范圍。

　　（2）適應(yīng)證。病因未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能有效控制的混合感染；長(zhǎng)期用藥可能產(chǎn)生效果?？咕幬锎蟾趴煞?類：

　?、耦悾悍敝称诨蛩傩⒕鷦?，如β-內(nèi)酰胺類等；

　?、蝾悾红o止期殺菌劑，如氨基糖苷類、多黏菌素類等，對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌都有殺菌作用；

　?、箢悾核傩б志鷦缢沫h(huán)素類、林可霉素類、氯霉素與大環(huán)內(nèi)酯類等；

　　Ⅳ類：慢效抗菌劑，如磺胺類等。

　　Ⅰ類可Ⅱ類合用或獲得增強(qiáng)作用；Ⅰ類和Ⅲ類合用可能出現(xiàn)療效的拮抗作用；其他類合用多出現(xiàn)相加或無(wú)關(guān)作用。