糖尿病是一種以血糖代謝紊亂為特點的常見的慢性疾病，其中90％以上為2型，而胰島素抵抗（IR ）又為2型糖尿病的發(fā)病機制之一。胰島素抵抗病因復雜，研究顯示血漿中某些炎性因子（如： C反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α）濃度的升高與IR的發(fā)生密切相關(guān)，而TNF-α正日益成為研究熱點。

　　1  TFN-α

　　TNF-α是激活的單核巨噬細胞及脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有廣泛的生物活性。現(xiàn)已認識到TNF-α 在免疫及免疫外系統(tǒng)中的重要作用以及其與許多疾病狀態(tài)密切相關(guān)。國外大量報道提示TNF-α 可能是胰島素抵抗發(fā)病機制中的重要中介環(huán)節(jié)［1～3］。體內(nèi)及體外試驗均證明TNF-α 可干擾周圍組織胰島素作用致胰島素抵抗。正常大鼠持續(xù)小劑量灌注人重組TNF-α［1μg /（kg.h）］16 h后和健康志愿者1 次注射人重組TNF-α （ 50 μg / m）后，皆發(fā)生明顯的IR 狀態(tài)［4］。在糖尿病患者及糖尿病小鼠模型的骨骼肌組織，無論是肌肉組織活檢標本還是肌細胞培養(yǎng)，TNF-mRNA表達水平及TNF-α蛋白水平均明顯高于正常對照組，而且細胞對葡萄糖的攝取能力也大大減低。其可能機制為TNF-α可降低葡萄糖T4的mRNA及其蛋白產(chǎn)物的水平。另外，TNF-α可抑制胰島素受體及其信息傳遞下游物質(zhì)胰島素受體底物-1 （IRS-1 ）的磷酸化，從而影響信息傳遞導致IR［5］。

　　2  TNF-α 在IR中的作用機制

　　最近的資料提出［6，7］，呈胰島素抵抗的肥胖嚙齒類動物及肥胖人類脂肪組織中TNF-α 基因呈過度表達，而去TNF-α基因（TNF-α-/-）肥胖小鼠的組織胰島素敏感性明顯高于（TNF-α +/+）肥胖小鼠，表明TNF-α 在肥胖2 型糖尿病胰島素抵抗中起關(guān)鍵的作用。魯氏等［8］研究結(jié)果表明，在高脂飲食導致的胰島素抵抗動物模型中存在TNF-α 合成和（或）分泌的升高，并與胰島素抵抗相關(guān)。脂源性TNF-α主要來自于脂肪組織，在胰島素抵抗中的作用近年來備受矚目。而肥胖2 型糖尿病患者在糖尿病患者中占有很大的比例，它約占2型糖尿病患者的60％～70％。肥胖者TNF-α 在脂肪組織中的mRNA和蛋白質(zhì)水平、循環(huán)濃度均有所增加，造成脂肪組織尤其是內(nèi)臟脂肪的胰島素抵抗，使其分解增加，循環(huán)游離脂肪酸顯著升高，引發(fā)包括肝臟和肌肉在內(nèi)的大范圍胰島素抵抗。

　　胰島素抵抗在糖尿病血管并發(fā)癥的產(chǎn)生中亦具有重要意義。有研究表明，伴有血管病變的2 型糖尿病患者血清TNF-α 含量明顯高于無血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者。提示TNF-α可能參與或影響2型糖尿病血管并發(fā)癥的形成［9］。TNF-α 對血管內(nèi)皮細胞的止血與凝血過程有明顯促進作用，而2 型糖尿病患者止血與凝血過程的變化是其血管并發(fā)癥發(fā)生的重要因素之一，明確TNF-α 參與2型糖尿病血管并發(fā)癥的形成將為臨床上診斷及防治糖尿病血管并發(fā)癥提供新的思路。

　　現(xiàn)代研究表明，腫瘤壞死因子與胰島素的作用相反，故其誘發(fā)IR 的可能機制為［10］：（1）TNF-α 通過降低葡萄糖運載體4（Glut4）表達和葡萄糖運載體3（ Glut3）蛋白總量而降低了胰島素的介導葡萄糖的攝取，引起周圍組織尤其是脂肪組織的胰島素抵抗；（2）TNF-α通過抑制參與胰島素介導的葡萄糖攝取的兩個組織（肌肉、脂肪）中胰島素受體酪氨酸激酶的活性，參與了與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗；（3）TNF-α 導致高脂血癥，血清甘油三酯、極低密度脂蛋白和游離脂肪酸升高，從而誘導胰島素抵抗；（4）TNF-α通過對其他激素的影響而誘導胰島素抵抗，如糖皮質(zhì)激素、胰高糖素、生長激素和兒茶酚胺。已經(jīng)明確，提高這些激素水平可導致胰島素抵抗及糖尿病［11］。

　　3  研究 TNF-α介導IR的臨床意義

　　綜合現(xiàn)代研究得知可以得知，TNF-α作為一種作用廣泛的細胞因子網(wǎng)絡(luò)成員，其在IR的發(fā)生和發(fā)展過程中的作用不容忽視。IR是多種疾病如2型糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥、冠心病和腦血管意外等的共同病理生理改變之一。因此，從TNF-α的角度研究胰島素抵抗，尋求預防和防治胰島素抵抗的方法，將為胰島素抵抗及2型糖尿病的機制探索與治療開辟一個新的領(lǐng)域［12］。近年來許多學者開始嘗試通過抑制TNF-α的作用以改善胰島素抵抗狀態(tài)。噻唑烷二酮類藥物［7］、二甲雙胍、乙酮可可堿（pentoxifylline）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI ）等已經(jīng)證實可改善胰島素抵抗狀態(tài)，近期研究發(fā)現(xiàn)其均能不同程度地抑制TNF-α 的產(chǎn)生。目前國內(nèi)外用中藥干預TNF-α 所致IR有明顯的預防作用，并初步探討了其機制可能與降低血中拮抗激素水平和增加組織糖原合成有關(guān)。

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