【摘要】  血管性癡呆發(fā)病率日益增高， 但發(fā)病機制不明確， 缺乏有效治療手段， 因此各方面研究日益受重視， 本文主要對血管性癡呆的危險因素、 病理類型、 發(fā)病機制等方面做一綜述。

　　【關鍵詞】  血管性癡呆

　　0.引言

　　血管性癡呆（VD）是指由各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產生的一種獲得性智能損害綜合征，是一種慢性的進行性疾病。 其臨床表現(xiàn)除神經系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外，尚有系列異常的神經心理癥狀和精神行為，已成為繼阿爾茨海默?。ˋD）后的第二大癡呆疾病。 近年來隨著人口的老齡化，VD發(fā)病漸有上升趨勢，這不僅嚴重影響患者的生存質量，也給病員家庭、社會及國家增添了沉重的負荷。 據(jù)國外資料報道，VD是迄今為止唯一可防治的癡呆，如早期治療會具有可逆性［1］。 因此探索VD發(fā)病的相關因素及發(fā)病機制，以期尋求早診斷、早預防、早治療的有效措施，已成為醫(yī)學基礎研究和臨床研究的重要課題。

　　1.危險因素

　　已有的研究成果已證實腦卒中的發(fā)生和發(fā)展與VD的產生有著密切關系，主要凸顯在共同的危險因素上面，但經深入研究發(fā)現(xiàn)：VD除有腦血管的因素外，和年齡、文化素質、遺傳以及其他導致大腦缺血缺氧等因素也有密切關聯(lián)［2］。 因此，如果以腦卒中干預為核心來歸屬VD的危險因素，可分為與腦卒中干預有關和干預無關（或不明顯）的兩大因素體系。

　　1.1腦卒中干預有關的因素

　　1.1.1高血壓高血壓與VD關系的連接點在于：被認為長期高血壓可導致血管的動脈粥樣硬化或形成動脈瘤及微栓塞，最終導致腦血流動力學發(fā)生改變，造成局部腦組織缺血缺氧，致使神經元丟失而發(fā)生癡呆［3］。

　　1.1.2糖尿病國外學者己基本證實糖尿病是VD的一個重要危險因素。 Hassing等通過對702例80歲以上老年患者的研究發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者患VD的可能性是非糖尿病患者的3倍；Gregg也認為從病因學上闡釋是由于糖尿病影響了腦部血流動力，致使血管的反應性和自身調節(jié)功能下降，增加了臨床“靜息性”腦梗死的危險程度［4］。

　　1.1.3血脂、載脂蛋白、維生素［5］從營養(yǎng)學角度研究發(fā)現(xiàn)，過多的n-6多飽和脂肪酸攝人以及n-3多飽和脂肪酸、多種維生素（如抗氧化劑、維生素C、胡羅卜素和B組維生素）相對攝人的不足，都是VD的高危因素。 Ryglewicz等經過對68例癡呆患者和年齡匹配的正常人對照研究發(fā)現(xiàn)，VD患者血漿抗氧化劑維生素E的水平明顯低于AD患者和正常人，可能與抗氧化劑活性降低使自由基形成增加，增強了對神經元的損傷。 載脂蛋白E（ApoE）對膽固醇代謝起重要作用。 ApoEε4因子對膽同醇和低密度脂蛋白水平有增高作用，故APOEε4可通過提高血脂水平促進動脈硬化，從而使VD的危險性增高。

　　1.1.4小的腦血管病變皮層下缺血性癡呆（SIVD）由小血管病變引起。 這些小血管病變形成小動脈梗塞和腔隙狀態(tài)，或使髓質小動脈嚴重狹窄和灌注不足而形成白質廣泛的不完全梗塞［6］。

　　1.1.5心臟病與炎癥心肌梗死、充血性心臟病及房顫均是VD的高危因素。 心律失常尤其是房顫患者發(fā)生卒中和卒中后癡呆的危險性遠高于正常人。 房顫引起的心輸出量減少所致的腦低灌注可能是腦損傷和認知功能損害的機制之一。 Concepcion等［7］研究發(fā)現(xiàn)：中風患者存在高血漿炎性物質（CRP， ICAM1， MCP1）水平和氧自由基標志物（8epiPGF2）、低前列環(huán)素（PGI2）和前列腺素E2（PGE2）濃度，表明炎性反應與中風相關。

　　1.2干預無關的因素

　　1.2.1年齡與性別VD發(fā)病隨年齡增加而增加。 有學者［2，8］報道，在55歲以上患者中，年齡每增長10歲，癡呆患者即增加1倍。 這主要與腦動脈硬化的發(fā)生有關，因為大多數(shù)人在進入60歲以后，均有不同程度的動脈硬化，動脈硬化又可致血管狹窄，促使腦組織處于低灌注狀態(tài)。 這成為VD的發(fā)病因素之一。 由于缺血性腦血管疾病男性患病率多高于女性，因此VD的發(fā)病率也是男性高于女性。

　　1.2.2文化素質及心理因素國內外學者［9］在分析血管性癡呆的可能心理社會危險因素時指出：低教育者患VD的可能性是高教育的1.6倍；抑郁癥患者患VD的相對危險性是非抑郁癥老年人的1.91倍；不參加集體活動患者是參加者的3.65倍；而不良生活事件、心理不健康、對生活不滿意老人患VD的可能性都有提高。 提示文化素質及心理因素對VD發(fā)生有一定的影響。

　　1.2.3遺傳因素遺傳基因與VD的關系尚不十分清楚。 已知與VD相關的基因有位于19對染色體notch3位點基因、ApoEε4基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷（SASPD）基因等，還不能十分肯定VD患者發(fā)病與純粹的遺傳基因有關。 此外也不能忽視與腦血管病發(fā)生有關的一些遺傳性疾病，如血管淀粉樣變性、常染色體顯性遺傳性腦動脈病，伴皮質下梗死及白質腦病對VD的影響。 另外，種族不同其VD發(fā)病率也不同，一般認為，VD更多見于俄羅斯、日本、中國，而歐洲、北美以AD多見［2，10］。

　　2.病理類型

　　VD起病突然，病情呈階梯性惡化，早期功能缺陷呈斑片狀分布，有局灶性神經癥狀和體征。 按照國內外文獻的分類標準［11］，共將VD的病因學分為8種類型：①多發(fā)性梗死性癡呆（VID）；②要害部位梗死引起的癡呆；③ 多發(fā)腔隙性梗死引起的癡呆；④Binswanger?。虎莼旌闲园V呆；⑥出血性癡呆；⑦家族性腦淀粉樣血管??；⑧其他原因如低灌注性癡呆等。 但以下四個方面更具病理特征。

　　2.1多發(fā)性梗死性癡呆（MID）MID是VD的主要類型， 表現(xiàn)為梗死灶的體積大和數(shù)目多。 病理顯現(xiàn)大腦雙側多發(fā)性梗死，臨床循證有一次或多次卒中病史，表現(xiàn)為有局灶神經癥狀、體征（如偏癱、失語、偏盲）、假性球麻痹、可能伴有語言障礙、小步態(tài)、強哭強笑、巴彬斯基征陽性、自制力喪失等。 CT檢查發(fā)現(xiàn)大腦的雙側低密度的陰影，并伴有一定程度的腦皮質萎縮。

　　2.2單發(fā)性梗死性癡呆表現(xiàn)為梗死的部位更關鍵。 有關研究表明梗死灶在引起癡呆的過程中，部位比大小更重要。 杜賢蘭［2，12］等研究結果顯示：腦梗死后能否引起癡呆很大程度上決定于病變的部位，其中最常見的部位為腦動脈主干閉塞，一次發(fā)病即可導致癡呆；其次發(fā)生在腦部的海馬、丘腦、角回、尾殼核、蒼白球及左半球等位置，這是與人的學習、語言、認知等功能有密切關系的區(qū)域，一次梗死，即使小面積也可引起癡呆。

　　2.3小血管疾病引起的癡呆主要病變于腦小血管，引起腔隙性腦梗死和缺血性白質損害。 病變主要位于皮質下部位，所以皮質下癥狀群是主要臨床表現(xiàn)。 皮質下缺血性血管性癡呆常重疊Binswange病和腔隙狀態(tài)，腔隙病灶分布于紋狀體、蒼白球或丘腦或半球白質，發(fā)病常較隱襲，認知功能障礙與腦影像學改變。

　　2.4缺血和缺氧性低灌注引起的癡呆動脈硬化和高血壓等引起血管損害或頸動脈狹窄／閉塞，使大腦參與認知功能的重要部位長期處于缺血性低灌注狀態(tài)，神經元發(fā)生遲發(fā)性壞死、凋亡和缺失，基底神經節(jié)、白質、重要腦區(qū)產生明顯損害，逐漸出現(xiàn)認知功能障礙 ［13］。

　　VD實際是一系列由于血管因素引起的癡呆綜合征。 臨床以多灶腦梗死性癡呆（MID）較多見。 腦動脈硬化、狹窄、閉寒導致腦組織灌流量降低，腦組織結構受損，興奮性下降，導致腦代謝率降低和腦血管血流量下降是缺血性癡呆發(fā)生的病理生理學基礎。

　　3.發(fā)病機制

　　既往的研究已明確了VD發(fā)病的部分理論根據(jù)，但尚無一種理論能圓滿地解釋其真正的發(fā)病機制。 隨著現(xiàn)代影像學技術、基因技術及組織病理學的發(fā)展，從神經生化、分子免疫、遺傳基因等角度使人們對VD可能的發(fā)病機制有了更加深入地認識。

　　3.1神經生化機制

　　3.1.1膽堿能傳導通路受損實驗性研究發(fā)現(xiàn)，在VD大鼠中可發(fā)現(xiàn)腦組織乙酰膽堿合成酶（ACHE） 活性明顯升高［14］。  膽堿乙酰轉移酶（CHAT）免疫組化表明，海馬CA1區(qū)CHAT免疫反應陽性神經元和纖維數(shù)量明顯減少，與大鼠的學習記憶障礙程度呈正相關。 大鼠缺血再灌后乙酰膽堿（Ach）濃度下降，含量降低，同時給予擬膽堿能藥物能改善學習記憶功能。 許多研究證明， 記憶突觸即為膽堿能突觸， 膽堿能神經通路本身即參與構成記憶痕跡。 隔閡-海馬的傳導通路與空間識別、工作記憶有關，大細胞基底核-大腦皮質的傳導通路與學習過程的調制、參照記憶有關。 這些部位的損傷可導致皮質、海馬及大細胞基底核細胞萎縮，膽堿能傳導通路受損，從而引起膽堿能缺陷和學習記憶功能障礙［15-16］。 因此， 血管性癡呆的記憶功能障礙與中樞膽堿能系統(tǒng)有著必然的聯(lián)系。

　　3.1.2神經元間接觸點突觸的改變近年來，神經元間的接觸點及突觸的改變在血管性癡呆發(fā)病中的作用愈來愈受到重視，認為突觸損傷是AD等神經功能障礙退化性疾病的早期的、共同的病理改變，與認知損害的聯(lián)系最密切［17］。 突觸是神經元之間的結構和功能的接觸點，突觸的可塑性是學習記憶的神經生物學基礎，突觸形態(tài)結構的可塑性和傳遞效能的可塑性的物質基礎都涉及神經元和突觸部位的某些蛋白質、受體、神經遞質、離子及信使分子的物理化學變化。 目前研究較多的突觸蛋白是突觸膨體素、突觸素、突觸后致密結構組分（PSD95）等。 目前研知［18］，突觸損傷在血管性癡呆發(fā)病的早期即存在，且與其認知功能障礙密切相關。 對血管性癡呆發(fā)病中突觸可塑性的研究有利于進一步闡明其發(fā)病機制，從而更有效地對其進行防治。

　　3.1.3腦血管周圍失神經支配膽堿能神經末梢的丟失微血管中膽堿能神經分布的減少源自前腦底部的含一氧化氮合酶的神經元投射改變，基底核神經元中淀粉樣前體蛋白（APP）mRNA的過度表達，大腦血流的減少增加淀粉樣蛋白（AP）的沉積，βAP的生理水平可能導致腦血管的收縮［15，18］。

　　3.2細胞和分子機制［醫(yī)學教 育網 搜集整理］

　　3.2.1海馬Ca2 + 、鈣調素（CaM）、CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）海馬組織是參與學習和記憶功能的重要部位， 該神經細胞內Ca2+， CaM和CaMPKⅡ與學習、記憶的關系，已有較確切報道，鈣離子濃度（［Ca2+］i為胞質第二信使， 與鈣調蛋白CaM結合成Ca2+， CaM合物后進一步激活CaMPKⅡ， CaMPKⅡ亞靜息狀態(tài)時存在自身抑制區(qū)封閉催化部位而處于非活化狀態(tài)， 激活后CaMPKⅡ迅速發(fā)生自身磷酸化，轉變?yōu)榉荂a2+依賴狀態(tài)， 此自身磷酸化可使CaMPKⅡ保持先前激活Ca2+信號的信息， 即使胞內Ca2+水平恢復到基礎狀態(tài)， Ca2+仍維持催化活性，故CaM和CaMPKⅡ的作用被認為是記憶形成和存儲的分子機制之一［19］。

　　3.2.2內皮素1（ET1）， 降鈣素CGRP神經肽是具有生物活性的多肽， 主要起神經調解作用，并在腦內發(fā)揮多種生理和藥理作用。 ET是由腦內膠質、血管內皮細胞分泌目前認為是最強的縮血管肽， ET在缺血性腦血管疾病發(fā)病過程中的作用主要為： 作用于腦血管的縮血管作用和神經細胞的毒性作用， 即ET通過血管進一步收縮痙攣， 加重腦缺血， 還可能對腦神經元或神經膠質細胞造成直接損害［19-20］。

　　3.3炎性機制炎性機制在缺血性腦血管病發(fā)病機制中的地位日益受到重視。 越來越多資料表明， 炎癥反應在急性腦缺血后繼發(fā)性神經損傷中起主要作用， 以炎性細胞因子和白細胞介素1β（IL1β）在缺血和再灌注引起炎癥反應中的局部表達為特征［21］。 腦缺血和再灌注時， 內皮細胞、神經元等在局部被激活， 通過釋放兩種關鍵的炎性因子TNFα和IL1β觸發(fā)炎癥反應，引起其它細胞因子與炎性代謝產物一起促使白細胞遷移至組織損傷區(qū)， 導致血管再閉塞， 引發(fā)“無再流”現(xiàn)象。 白細胞還可以產生蛋白水解酶和其他效應分子， 引起神經元的直接損傷。 關于炎性因子在神經損傷中的作用主要依據(jù)有：局灶性腦缺血和再灌注損傷時IL1βmRNA表達及TNFα水平增高； 給予TNFα和IL1β拮抗劑對局灶性缺血模型具有保護作用［22］。 提示炎性機制可能在VD的發(fā)病機制中起重要作用。

　　3.4遺傳機制伴有皮質下梗死及白質腦病的常染色體顯性遺傳性動脈?。–ADASIL?。?I可能是家族性卒中的原因之一，該病基因定位于19PB13.1，其重要區(qū)Notch3基因有異常突變，80％以上伴有癡呆，是一種有明確遺傳性的VD. 突變位于Notch受體端的表皮生長因子（EGF）樣重復片段，突變后使Notch受體蛋白積聚，導致Notch3配體枯竭，Notch3信號通路中斷［23］。［醫(yī)學 教育網 搜 集整理］

　　4.問題與展望

　　目前腦血管病和癡呆之間的關系尚未完全明了，VD確切發(fā)病機制有待進一步闡明。 因而利用腦影像和神經精神評估等現(xiàn)代研究技術與方法，更好的研究腦血管病與認知功能減退之間的關系是研究的重點。 此外，致力于VD相關的基因突變及表達調控的研究可為診斷提供合理指導，能使導致或加重癡呆的血管病機制更清楚的顯示出來。

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