第十二章　孢子蟲

　　孢子蟲隸屬于頂復(fù)門（Phylum　Apicomplex）的孢子綱（Class Sporozoa）。全為寄生性。細胞內(nèi)寄生階段一般無運動細胞器，如有偽足則是攝食作用。生殖方式包括無性和有性兩類。無性生殖有裂體增殖（schizogony）產(chǎn)生裂殖子，以及孢子增殖（sporogony）產(chǎn)生具感染性的子孢子（sporozoite）；有性生殖是通過雌雄配子結(jié)合進行的配子生殖（gametogony）。以上兩種生殖方式或可在一個宿主或分別在兩個宿主體內(nèi)完成，有或無宿主更換。

　　第一節(jié)　瘧原蟲

　　瘧原蟲（malaria　parasite）寄生于人及多種哺乳動物，少數(shù)寄生于鳥類和爬行類動物，目前已知有130余種。瘧原蟲有嚴格的宿主選擇性，僅極少數(shù)的種類可寄生在親緣相近的宿主。

　　瘧原蟲是人體瘧疾的病原體。遠在公元前10～11世紀的商殷時代，甲骨刻辭中就有了象形“瘧”的文字，表明3千多年前，我國已認識瘧疾的癥狀。在隋代《諸病源候論》所述，及以后國內(nèi)外某些醫(yī)學(xué)家均認為瘧疾是由于遇到一種惡濁的氣體，稱之為“瘴氣”所引起的。直至1880年法國人Laveran才在瘧疾病人血液中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲而認為是其病原體。瘧疾是一種嚴重危害人體健康的寄生蟲病，全世界約二分之一人口受威脅。我國建國前瘧疾流行狼狽猖獗，建國初期稱為五大寄生蟲病之一。目前大部分地區(qū)疫情被控制或明顯下降，但消滅瘧疾的任務(wù)仍很艱巨。

　　寄生于人體的瘧原蟲共有四種，即間日瘧原蟲[Plasmodium vivax （Grassi　and　Feletti，1890　Labb‘e，1899）]，三日瘧原蟲[P.malariae（Laveran，1881　Grassi　and　Fetti，1890]，惡性瘧原蟲[P.falciparum（Welch，1897）Schaudinn，1902]和卵形瘧原蟲[P.Ovale（Graig，1900）Stephens，1922].在我國主要是間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲；其他二種少見，近年偶見國外輸入的一些病例。

　　形態(tài)與生活史

　　人體瘧原蟲的生活史，都需要人和雌性按蚊做宿主，并經(jīng)歷了無性生殖和有性生殖兩個世代的交替。

　　人體四種瘧原蟲的生活史基本相同?，F(xiàn)以間日瘧原蟲生活史為例（圖12－1）敘述如下：

　　1.在人體內(nèi)發(fā)育　瘧原蟲在人體內(nèi)先后經(jīng)在肝細胞和紅細胞內(nèi)發(fā)育。在肝細胞內(nèi)為裂體增殖，稱紅細胞外期（紅外期）；在紅細胞內(nèi)發(fā)育包括紅細胞內(nèi)裂體增殖期（紅內(nèi)期）和配子體形成的有性期開始。

圖12-1 間日瘧原蟲生活史

　　⑴紅細胞外期（exo-erythrocytic，stage）：蚊唾腺內(nèi)含有瘧原蟲子孢子的雌性按蚊刺吸人血時，子孢子隨蚊的唾液進入人體，約30分鐘孢子侵入肝細胞。子孢子入侵肝細胞是由于子孢子表面有一種蛋白（環(huán)子孢子蛋白，CSP）能與肝細胞表面的瘧原蟲受體相結(jié)合，使兩者接觸。然后，子孢子釋放由棒狀體內(nèi)貯存的分泌物，作用于接觸的肝細胞膜，而主動侵入肝細胞。在肝細胞內(nèi)，蟲體中部呈球狀突出，前后端收縮，呈圓形，轉(zhuǎn)變?yōu)樽甜B(yǎng)體（trophozoite）。以后，核開始分裂，進行裂體增殖，形成裂殖體（schizont）。裂殖體逐漸長大，反復(fù)進行核分裂，至一定程度胞質(zhì)也分裂，分別包繞核，形成許多裂殖子（merozoite），即為成熟裂殖體（mature 　schizont）。感染第七天的間日瘧原蟲的成熟裂殖體，直徑約42μm，胞質(zhì)內(nèi)有空泡，內(nèi)含裂殖子約12000個。裂殖子圓形或橢圓形，大小為0.3～0.7μm，由核和少量的胞質(zhì)組成。當裂殖體發(fā)育成熟后，被寄生的肝細胞破裂，裂殖子散出，進入血竇，一部分裂殖子被吞噬細胞吞噬而消失，一部分則侵入紅細胞內(nèi)發(fā)育。

　　Lysenko等援引Moshkovsky（1973）的學(xué)說提出，間日瘧原蟲的子孢子在進入肝細胞后，在發(fā)育繁殖的速度上可能是多態(tài)的（polymorphism），即有發(fā)育快的，稱速發(fā)型子孢子（tachysporozoites，TS）；和發(fā)育慢的，稱為遲發(fā)型子孢子（bradysporozoites，BS）。Krotoski（1980，1982）通過對食蟹猴瘧原蟲（P.cynomolgi 　bastianellii）的實驗，發(fā)現(xiàn)其子孢子接種猴后3～5天，在肝細胞內(nèi)原蟲直徑為4μm，第7天達5μm，但此后直至感染后105天其大小仍無改變。提出該種瘧原蟲子孢子有兩個類型，一是進入肝細胞后迅速發(fā)育繁殖，產(chǎn)生許多裂殖子，在感染后7～8天侵入血流，進行紅細胞內(nèi)發(fā)育；另一型進入肝細胞后發(fā)育慢，經(jīng)不同時間的休眠期，然后被激活，發(fā)育為裂殖體并繼續(xù)分裂為裂殖子，再進入血流。作者將后者，經(jīng)休眠期的瘧原蟲稱之為休眠子（hypnozoite）。以后進一步證實間日瘧原蟲也有休眠期，并認為休眠子與瘧疾復(fù)發(fā)有關(guān)系。

　?、萍t細胞內(nèi)期（erythrocytic　stage）：由肝細胞釋放出的紅細胞外期裂殖侵入紅細胞內(nèi)進行裂體增殖，稱為紅細胞內(nèi)期（紅內(nèi)期）。包括滋養(yǎng)體和裂殖體兩個階段。瘧原蟲經(jīng)Giemsa染劑或Wright染劑染色，光學(xué)顯微鏡觀察，核為紫紅色或紅色，胞質(zhì)為藍色，瘧色素不著色，仍呈棕褐色（彩圖1）。

　　1）滋養(yǎng)體（trophozoite）：是瘧原蟲在紅細胞內(nèi)攝取營養(yǎng)和發(fā)育的階段。當裂殖子侵入紅細胞后，蟲體胞質(zhì)較少，中間出現(xiàn)大空泡，胞質(zhì)呈環(huán)狀，細胞核位于蟲體一側(cè)，頗似戒指的寶石。因此，早期滋養(yǎng)體又稱為環(huán)狀體（ring　form）。環(huán)狀體繼續(xù)發(fā)育，長大。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲約經(jīng)8～10小時，惡性瘧原蟲約經(jīng)10小時，三日瘧原蟲約經(jīng)24小時，蟲體增大，伸出偽足，為運動細胞器，同時胞質(zhì)中出現(xiàn)少量瘧色素（malarial pigment）；隨著蟲體繼續(xù)發(fā)育，瘧色素增多，偽足活動增加，出現(xiàn)多種形態(tài)，蟲體有1或2～3個空泡。受染的紅細胞脹大可達1倍，顏色變淡，并出現(xiàn)能染成淡紅色的小點，稱薛氏小點（Schüffner‘s dots）。惡性瘧原蟲的早期滋養(yǎng)體在外周血液中經(jīng)十幾小時的發(fā)育，逐漸隱匿于各種器官組織的毛細血管中，繼續(xù)發(fā)育成滋養(yǎng)體。

　　2）裂殖體（schizont）：約經(jīng)40小時，間日瘧原蟲晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟，蟲體變圓，胞質(zhì)內(nèi)空泡消失，核開始分裂，稱未成熟裂殖體（immature  schizont）。之后核繼續(xù)分裂，胞質(zhì)隨之分裂，瘧色素漸趨集中。最后，分裂的每一小部分胞質(zhì)包繞一個胞核，形成裂殖子。這時含有裂殖子的蟲體稱為成熟裂殖體。間日瘧原蟲的成熟裂殖體常充滿于被寄生的紅細胞，最近形成12～24個裂殖子。裂殖子長約1.5μm，寬約1μm.在紅細胞受染后48小時左右，形成成熟裂殖體。此時紅細胞出現(xiàn)泡狀隆起，脹大而失去其雙凹面形狀。由于裂殖子的運動，導(dǎo)致紅細胞破裂，裂殖子逸出進入血漿。從紅細胞釋出裂殖子的全過程約需1分鐘。在血液中的裂殖子，一部分被吞噬細胞吞噬，一部分侵入健康的紅細胞，重復(fù)裂體增殖過程。

　?、桥渥芋w形成：瘧原蟲經(jīng)過幾次紅細胞內(nèi)裂體增殖，部分裂殖子在紅細胞內(nèi)不再進行裂體增殖，而發(fā)育為雌性配子體（female 　gametocyte，即macrogamete　cyte）或雄性配子體（male　gametocyte，即microgametocyte），這是瘧原蟲有性生殖的開始。間日瘧原蟲配子體呈圓形或橢圓形，瘧色素均勻分布于蟲體內(nèi)，核1個。雌性配子體胞質(zhì)致密，色深藍，蟲體較大，占滿脹大的紅細胞；核稍小，深紅色，多位于蟲體一側(cè)。雄性配子體胞質(zhì)淺藍而略帶紅色；核較大，淡紅色，多位于蟲體的中央。成熟的雌雄配子體如被適宜的按蚊隨同血液吸入蚊胃后，即可繼續(xù)發(fā)育。否則經(jīng)一定時間后即變性，而被吞噬細胞吞噬。

　　四種瘧原蟲寄生的紅細胞時期不同。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲主要寄生于網(wǎng)織紅細胞，三日瘧原蟲多寄生于較衰老的紅細胞，而惡性瘧原蟲可寄生于各時期的紅細胞。配子體在人體末梢血液中開始出現(xiàn)的時間也有差別。間日瘧原蟲在裂體增殖期出現(xiàn)2～3天后可在末梢血液中查見到配子體，而惡性瘧原蟲則在7～10天之后。

　　2.在蚊體內(nèi)發(fā)育　瘧原蟲在蚊體內(nèi)發(fā)育包括在蚊胃腔內(nèi)進行有性生殖，即配子生殖（gametogony）和在蚊胃壁進行的無性生殖，即孢子增殖（sporogony）兩個階段。

　?、排渥由常寒敯次么涛懠不颊哐簳r，瘧原蟲隨血液進入蚊胃后，僅雌、雄配子體能存活并繼續(xù)進行配子生殖，而紅細胞內(nèi)期的各無性發(fā)育階段的瘧原蟲均被消化。雌配子體逸出紅細胞外，發(fā)育為不活動的圓形或橢圓形的雌配子（female 　gamete）或稱大配子（macrogamete）；與此同時，雄配子體也在幾分鐘內(nèi)開始核分裂為4～8塊，胞質(zhì)亦向外伸出成4～8條細絲，然后核分別進入細絲內(nèi)，稱為出絲現(xiàn)象，亦即雄配子形成（exflagellation），不久細絲脫離母體，在蚊胃腔中游動，即雄配子（male 　gamete）或稱小配子（microgamete）。約在1～2小時，雌、雄配子受精，形成圓球形的合子（zygote）。合子最早在數(shù)小時后即開始變?yōu)殚L形的香蕉狀的能活動的動合子（ookinete）。約在12～24小時，成熟動合子可從蚊胃壁上皮細胞或穿過上皮細胞，停留在蚊胃彈性纖維膜（基底膜）下，在此處蟲體變圓并分泌囊壁形成球形的卵囊（oocyst）。

　　⑵孢子增殖：卵囊形成后即進入孢子增殖階段，卵囊逐漸長大并向蚊胃壁外突出在卵囊形成2～3天，其核開始分裂。核反復(fù)分裂，隨后胞質(zhì)也分裂，部分胞質(zhì)與部分分裂的核形成了成孢子細胞（sporoblast），子孢子芽從成孢子細胞表面長出（圖12－2）。約經(jīng)8～10天，脫離成孢子細胞體，形成子孢子（sporozoite），并游離于卵囊內(nèi)。此時為成熟卵囊，其直徑約50～60μm.一個卵囊內(nèi)可含有1000～10000個子孢子。子孢子呈梭形，長約10～15μm，寬約1μm.子孢子可能主動地從卵囊壁鉆出或因卵囊破裂后散出而進入蚊血腔。子孢子可隨蚊血淋巴鉆入蚊體各組織。到達蚊唾腺內(nèi)的子孢子才具有傳染性。在子孢子進入蚊唾腺管后，當雌蚊再度刺吸人血時，便可隨唾液進入人體。

圖12－2惡性瘧原蟲卵囊與成孢子細胞

表12－1　4種瘧原蟲發(fā)育過程比較

　　瘧原蟲在蚊體內(nèi)發(fā)育受多種因素的影響，如配子體的數(shù)量和活性，外界的溫度、濕度，以及人體的免疫反應(yīng)對配子體的作用等。此外，蚊媒的易感性也有密切關(guān)系，如我國中華按蚊對間日瘧原蟲的易感性比惡性瘧原蟲高。

表12－2　4種瘧原蟲形態(tài)的鑒別

　　超微結(jié)構(gòu)

　　迄今瘧原蟲與其各發(fā)育階段及瘧原蟲入侵宿主紅細胞的全過程，均已作較詳細地研究。各種瘧原蟲的超微結(jié)構(gòu)基本相似，現(xiàn)僅簡要介紹瘧原蟲紅細胞內(nèi)期的裂殖子及其入侵紅細胞的過程。

　　1.裂殖子（圖12－3）瘧原蟲裂殖子通常呈圓形或梨形。蟲體前端突出，形似截圓錐體稱為頂突（apical 　prominence），蟲體外被表膜復(fù)合膜，體內(nèi)具一個胞核及一些細胞器。

　　⑴表膜復(fù)合膜（pellicular　complex）：由外膜、內(nèi)膜和微管（microtube）組成。外膜薄，即質(zhì)膜。內(nèi)膜較厚呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，蟲體除頂突和細胞口外，均為內(nèi)膜所覆蓋。內(nèi)膜的內(nèi)面緊貼著一層微管，系發(fā)自頂突基部的極環(huán)，放射狀向蟲體后方延伸，有些微管止于蟲體中部，有些則達蟲體后端。內(nèi)膜和微管的功能，可能是支持蟲體，并使蟲體有一定形狀；微管可能與蟲體運動有關(guān)。裂殖子的體表尚有一層細胞被或稱表被（surface 　coat），是由“T”形或“丫”形微毛按一定的間隔垂直地排列在蟲體外膜上面而成，是外膜的一部分，具有抗原性。

　?、萍毎鳎喊ㄓ许斖患皹O環(huán)（polar　rings）、頂凹（apical 　pit）、棒狀體（rhoptry）、微線體（microneme）、線粒體（mitochondrion）、微球體（microspheres）、球形體（spherical 　body）、核蛋白體（ribosome）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoreticulum）、高爾基體（Godgi 　body）和多膜體（multilamellate　body）及細胞口（cytostome）等。極環(huán)為外膜皺折增厚而成，有2～3環(huán)，可能有助于保持頂突的形狀。頂凹由頂突的頂端中央內(nèi)褶形成，可能在裂殖子入侵時起吸附紅細胞的作用。棒狀體一對，其前端尖細，似有小孔與頂凹相通，微線體有小管通向前端，當裂殖子侵入紅細胞后兩者消失，因此認為它們在裂殖子入侵紅細胞中起重要作用。在有些瘧原蟲，如惡性瘧原蟲的棒狀體和微線體中發(fā)現(xiàn)大量富含組氨酸的蛋白質(zhì)，這種物質(zhì)能使紅細胞凝集并增加紅細胞滲透性，使紅細胞膜內(nèi)陷，有利于裂殖子進入紅細胞。微球體在裂殖子入侵的后期，對含蟲空泡（parasitophorous  vacuole）起擴展作用。球形體與線粒體的關(guān)系密切，可能是能量儲藏器。細胞口在裂殖子并無作用，但在滋養(yǎng)體期則為蟲體的攝食器官。

　?、前耍毫阎匙拥暮宋挥谙x體后半部，呈圓形，核膜由雙層膜組成，其上有核孔。未見到核仁。

圖12－3　雞瘧原蟲的裂殖子

　?。ú葾ikawa）

　　2.裂殖子入侵紅細胞的過程（圖12－4）　裂殖子入侵紅細胞的過程按以下順序進行。

　?、帕阎匙诱掣郊t細胞表面：這種粘附是紅細胞表面受體與裂殖子表面配體的特異性結(jié)合，如間日瘧原蟲的受體為紅細胞膜上的Duffy抗原（糖蛋白）。但裂殖子粘附紅細胞表面后，須重新定位，即使其頂突前端與紅細胞表面接觸，才能入侵紅細胞。

　?、萍t細胞變形：裂殖子頂端與紅細胞膜接觸，紅細胞的形狀迅速發(fā)生變化，10秒鐘后其形狀復(fù)原，推測可能是由于棒狀體和微線體釋放富含組氨酸蛋白質(zhì)，作用于胞膜使之發(fā)生凹陷。

　　⑶侵入紅細胞：裂殖子侵入紅細胞是在受體介導(dǎo)下完成。隨著裂殖子的推進，紅細胞凹陷加深并擴大，蟲體逐漸為含蟲空泡包裹。最后裂殖子完全進入含蟲空泡內(nèi)且不與紅細胞的胞質(zhì)直接接觸。裂殖子整個入侵過程約需20秒鐘。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　?、确饪冢寒斄阎匙舆M入含蟲空泡后，紅細胞又發(fā)生變形，約10～15分鐘后，裂殖子靜止，紅細胞逐漸將入口封閉，恢復(fù)正常狀態(tài)。在入侵過程中，裂殖子體表的細胞表被脫落于紅細胞外。

　　營養(yǎng)代謝

　　瘧原蟲可通過表膜的胞飲或吞噬方式攝取營養(yǎng)；營養(yǎng)物質(zhì)也可經(jīng)胞口進入原蟲體內(nèi)。紅細胞內(nèi)寄生的瘧原蟲，其營養(yǎng)代謝主要是從宿主紅細胞血紅蛋白和血漿中利用的營養(yǎng)物質(zhì)獲得。

圖12－4　諾氏瘧原蟲裂殖子侵入紅細胞的過程

　?。ú葿ennister）

　　1.葡萄糖代謝　葡萄糖是瘧原蟲紅內(nèi)期主要的能量來源。瘧原蟲的寄生使紅細胞膜發(fā)生變化，增強葡萄糖通過膜的主動轉(zhuǎn)運，或者除去某些抑制轉(zhuǎn)運的因子，從而使瘧原蟲可源源不斷地從宿主的血漿獲得葡萄糖以供代謝之用。葡萄糖通過酵解產(chǎn)生ATP供給瘧原蟲的能量。葡萄糖酵解途徑主要見于瘧原蟲的環(huán)狀體到晚期滋養(yǎng)體；其他代謝途徑還有磷酸戊糖途徑，6－磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）是磷酸戊糖途徑所需要的酶，所以受染瘧原蟲的紅細胞內(nèi)G6PD缺乏時，可影響瘧原蟲分解葡萄糖，導(dǎo)致其發(fā)育障礙。

　　2.蛋白質(zhì)代謝　瘧原蟲獲得游離氨基酸的來源主要是來自水解紅細胞內(nèi)的血紅蛋白；此外，還來自宿主的血漿和紅細胞內(nèi)的氨基酸庫。血紅蛋白從瘧朱蟲胞口被吞入，由胞口基部長出食物泡，胞口孔被膜封閉。血紅蛋白被食物泡內(nèi)的酸性肽鏈內(nèi)切酶（組織蛋白酶D）和氨基肽酶的協(xié)同作用，消化分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白在酶的作用下再分解為幾種氨基酸以供合成蟲體本身的蛋白質(zhì)。血紅素最后形成一種復(fù)合物即瘧色素。瘧色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上，在紅細胞內(nèi)裂體增殖過程中，瘧色素逐漸融合成團，隨著裂體增殖完成后被排入血流。肝細胞內(nèi)寄生的瘧原蟲，由于肝細胞內(nèi)不含血紅蛋白，故不產(chǎn)生瘧色素。

　　3.核酸代謝　瘧原蟲沒有從頭合成嘌呤的途徑，但依靠一個補救合成途徑以利用現(xiàn)成的嘌呤堿基和核苷。參與嘌呤補救途徑的酶有腺苷酸脫氫酶、嘌呤－核苷磷酸化酶等。

　　瘧原蟲利用對氨基苯甲酸（PABA）和三磷酸鳥苷（GTP）經(jīng)某些酶的作用可合成二氫葉酸（DHF），DHF再被二氫葉酸還原酶還原成具有活性的輔酶　──四氫葉酸（THF）。THF在瘧原蟲的多種生物合成途徑中都是很重要的輔助因子。如果宿主的食物中缺乏PABA，則影響THF的生成，其體內(nèi)寄生的瘧原蟲的生長繁殖發(fā)生障礙，感染因而被抑制。

　　4.脂類代謝　瘧原蟲無脂類儲存，也不能合成脂肪酸與膽固醇，完全依賴于宿主提供，如從宿主血漿中獲得游離脂肪酸，血漿中的膽固

　　醇對維持瘧原蟲及受染細胞的膜的完整性都具有重要作用。紅細胞內(nèi)瘧原蟲所需的脂類可由攝入的葡萄糖代謝的產(chǎn)物組成，其中主要為磷脂。被寄生的紅細胞，磷脂含量大大增高，晚期瘧原蟲比早期瘧原蟲含磷脂多，磷脂增多與瘧原蟲膜的合成有關(guān)。

　　研究瘧原蟲的營養(yǎng)代謝，對抗瘧藥的篩選與使用有重要意義。如乙胺嘧啶是二氫葉酸還原酶抑制劑，可抑制四氫葉酸的合成，而影響瘧原蟲嘧啶的合成，可影響瘧原蟲紅細胞內(nèi)裂體增殖。

　　致病

　　瘧原蟲生活史中致病階段是紅細胞內(nèi)期裂體增殖期。紅細胞外期的瘧原蟲對肝細胞雖有損害，但常無明顯臨床癥狀。紅細胞內(nèi)的裂體增殖可引起周期性寒熱發(fā)作，稱瘧疾發(fā)作。若干次發(fā)作后，可出現(xiàn)貧血及脾腫大；有時嚴重者還可引起兇險型瘧疾，主要表現(xiàn)腦型瘧疾、超高熱型等嚴重合并癥，常見于惡性瘧。從瘧疾全過程來看，子孢子侵入人體后到臨床發(fā)作前，都經(jīng)經(jīng)過一段潛伏期（incubation 　period），繼之為瘧疾發(fā)作期。若未徹底治療又可出現(xiàn)再燃。間日瘧原蟲可出現(xiàn)瘧疾復(fù)發(fā)。

　　1.潛伏期　由瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)瘧疾發(fā)作期間為潛伏期。它包括子孢子侵入肝細胞，經(jīng)瘧原蟲紅細胞外期發(fā)育成熟所需時間，加上瘧原蟲經(jīng)數(shù)代紅細胞內(nèi)期裂體增殖達一定數(shù)量所需時間的總和；如為輸血感染疾病則只需后一段時間。潛伏期的長短主要取決于瘧原蟲的種、株的生物學(xué)特性，但與感染瘧原蟲的數(shù)量與方式、機體免疫力以及服用抗瘧藥等有關(guān)系。一般間日瘧短者11～25天，長者6～12個月，個別可長達625天。近年我國河南、云南、廣西、湖南等省區(qū)進行了多次志愿者接受間日瘧原蟲子孢子接種實驗，證明各地均兼有間日瘧長、短潛伏期的兩種類型，但兩者出現(xiàn)比例有由北向南，短潛伏期比例逐漸增多，長潛伏期則逐漸減少的趨勢。惡性瘧潛伏期為7～27天，三日瘧為18～35天。但侵入人體瘧原蟲數(shù)量多，或經(jīng)輸血輸入大量無性體，或機體免疫力降低時，潛伏期常較短；服抗瘧藥者潛伏期可能延長。

　　2.發(fā)作　瘧疾發(fā)作首先是血中瘧原蟲需達一定數(shù)量。引起發(fā)作的血中瘧原蟲數(shù)量的最低值稱為發(fā)熱閾值（threshold）。此數(shù)值因瘧原蟲種株的不同、宿主免疫力和耐受力的差別有高低差異。如間日瘧原蟲為每mm3血液中10～500個，惡性瘧原蟲為500～1300個。發(fā)作的原因主要是紅細胞內(nèi)期瘧原蟲裂殖子脹破紅細胞，裂殖子和瘧原蟲的代謝產(chǎn)物、殘余和變性的血紅蛋白以及紅細胞碎片等一并進入血流；其中相當一部分可被多形核白細胞及單核吞噬細胞系統(tǒng)的細胞吞食，刺激這些細胞產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)，與瘧原蟲代謝產(chǎn)物共同作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。

　　典型的瘧疾發(fā)作表現(xiàn)為周期性的寒戰(zhàn)、發(fā)熱和出汗退熱三個連續(xù)階段。這種周期性特點與瘧原蟲紅細胞內(nèi)期裂體增殖周期一致，即和裂殖子從所寄生的紅細胞釋出的時間一致。間日瘧疾和卵形瘧疾為隔日發(fā)作一次；三日瘧疾為隔兩天發(fā)作一次；惡性瘧疾起初為隔日發(fā)作一次，以后則出現(xiàn)每天發(fā)作或間歇期不規(guī)則。但初發(fā)的間日瘧疾在早期往往每日發(fā)作一次，三日瘧疾隔日或每天發(fā)作。這種現(xiàn)象可能是因為瘧原蟲在肝細胞內(nèi)發(fā)育不同步，在不同時間不同數(shù)量裂殖子侵入紅細胞所致。但經(jīng)過幾次發(fā)作之后，機體免疫力增強，原蟲數(shù)量較少的一批被淘汰，數(shù)量多的一批占優(yōu)勢，因而出現(xiàn)典型的有規(guī)律的周期發(fā)作。如混合感染二種或三種瘧原蟲，則發(fā)作的時間間隔則無規(guī)則。此外，兒童和進入瘧區(qū)的初患病例，發(fā)作多不典型。

　　瘧疾發(fā)作初期，機體外周血管收縮以防止散熱，此時全身顫抖，皮膚呈雞皮樣，面色蒼白，口唇與指甲發(fā)紫，為寒戰(zhàn)期，如在盛夏，雖蓋棉被數(shù)層也感不暖。約經(jīng)1、2小時后體溫上升，可達39～40℃，外周血管擴張，顏面緋紅，皮膚灼熱，進入發(fā)熱期。發(fā)熱高低與瘧原蟲種株特性，原蟲密度及機體免疫力有關(guān)。發(fā)熱期患者可伴有劇烈頭痛，全身酸痛。小兒或病重成人有時可發(fā)生驚厥、譫妄或昏迷。約經(jīng)4～6小時或更長時間后，進入多汗期，體溫急劇下降，大汗淋漓，患者感乏力。發(fā)作的次數(shù)主要取決于治療適當與否以及人體免疫力增長的速度。未經(jīng)治療的一個無免疫力的初發(fā)病人，可連續(xù)發(fā)作數(shù)次或十余次。若無重復(fù)感染，隨著發(fā)作次數(shù)的增多，人體對瘧原蟲產(chǎn)生了免疫力，大部分原蟲被消滅，發(fā)作自行停止。

　　3.再燃與復(fù)發(fā)　急性瘧疾患者在瘧疾發(fā)作停止后，如體內(nèi)仍有少量殘存的紅內(nèi)期瘧原蟲，在一定條件下又大量增殖，經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月，在無再感染的情況下，又可出現(xiàn)瘧疾發(fā)作臨床癥狀，稱為再燃（recrudescence）。瘧疾初發(fā)后，紅細胞內(nèi)期瘧原蟲已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，但經(jīng)過一段時間的潛隱期（latent 　period），又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作，稱為復(fù)發(fā)（relapse）。不論再燃或復(fù)發(fā)，都和不同種、株瘧原蟲的遺傳特性有關(guān)。例如，惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲都不引起復(fù)發(fā)，只有再燃；而間日瘧和卵形瘧則既有再燃，又有復(fù)發(fā)。間日瘧原蟲的不同地理株，在復(fù)發(fā)表現(xiàn)型上有很大差別。一般在初發(fā)后2～3個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)稱為近期復(fù)發(fā)，經(jīng)3個月以上的稱為遠期復(fù)發(fā)。我國某些地區(qū)間日瘧也出現(xiàn)近期和遠期復(fù)發(fā)類型。

　　實驗研究證明，瘧原蟲發(fā)生抗原變異及宿主的免疫力下降，是引起瘧疾再燃的原因。至于復(fù)發(fā)機制，迄今尚有爭論，子孢子休眠學(xué)說雖能較好地解釋瘧疾的復(fù)發(fā)，但什么因素引起休眠子的復(fù)蘇尚不清楚。

　　4.貧血　瘧疾發(fā)作幾次后，可出現(xiàn)貧血癥狀。發(fā)作次數(shù)越多，病程越長，貧血越重。紅細胞內(nèi)期瘧原蟲直接破壞紅細胞，是瘧疾患者發(fā)生貧血的原因之一。但是瘧疾患者貧血的程度往往超過被瘧原蟲直接破壞紅細胞所造成的后果。這種情況與以下諸因素有關(guān)：

　　⑴脾巨噬細胞吞噬紅細胞的功能亢進：這些巨噬細胞不僅吞噬受瘧原蟲感染的紅細胞，還大量吞噬正常的紅細胞。這種吞噬作用與抗瘧原蟲的調(diào)理素抗體和T細胞分泌的淋巴因子有關(guān)。由于紅細胞被吞噬后，含鐵血紅素沉著于單核吞噬細胞系統(tǒng)中，鐵不能被重復(fù)利用于血紅蛋白的合成，這也加重了貧血的程度。

　?、乒撬柚屑t細胞的生成受障礙：體外培養(yǎng)實驗證明，惡性瘧患者有紅細胞成熟功能的嚴重缺陷。骨髓造血功能受抑制，也可能與瘧疾貧血有關(guān)。

　?、敲庖卟±淼囊蛩兀涸诏懠哺腥镜募毙云?，宿主產(chǎn)生特異性抗體后，容易形成抗原抗體復(fù)合物。附著在正常紅細胞上的免疫復(fù)合物可與補體結(jié)合，使紅細胞膜發(fā)生顯著改變而具有自身免疫原性，并可引起紅細胞溶解或被巨噬細胞吞噬。此外，有的瘧疾患者可檢到血凝集，可能由于瘧原蟲寄生于紅細胞后，使隱蔽的紅細胞抗原暴露，刺激機體產(chǎn)生自身抗體（IgM），導(dǎo)致紅細胞破壞。

　　5.脾腫大　主要原因是脾充血與單核吞噬細胞增生。吞噬細胞因含有大量瘧色素，脾切面顏色變深。脾腫大可達臍下，其重量由正常人的150g增到500g，甚至1000g以上。慢性患者因脾高度纖維化，包膜增厚，故質(zhì)地堅硬，雖經(jīng)抗瘧藥根治，也不能縮小到正常體積。在非洲和亞洲某些熱帶瘧疾流行區(qū)，有一種稱為熱帶巨脾綜合征，多見于由非瘧區(qū)遷入的居民，瘧疾反復(fù)發(fā)作后，表現(xiàn)脾巨大，伴有肝腫大，以及與脾腫程度成正比的貧血、白細胞及血小板減少，紅細胞壽命縮短等。經(jīng)服抗瘧藥后巨脾可逐漸縮小。

　　6.兇險型瘧疾　常發(fā)生在惡性瘧高度地方性流行區(qū)的兒童、少年以及瘧區(qū)無免疫力的人群（包括成人），由于誤診、延遲治療或治療不當而致。所謂兇險型惡性瘧疾是指血液中查見瘧原蟲又排除了其他疾病的可能性而表現(xiàn)典型臨床癥狀者，如腦型瘧、腎功能衰竭、重癥貧血、水電解質(zhì)失衡、黃疸、高熱等。其中常見的是腦型瘧疾。近年我國偶也發(fā)現(xiàn)間日瘧疾患者發(fā)生腦型瘧。

　　腦型瘧的臨床表現(xiàn)為：劇烈頭痛、譫妄、急性神經(jīng)紊亂、高熱、昏睡或昏迷、驚厥。因為含有成熟紅內(nèi)期瘧原蟲的紅細胞多在深部血管中聚集，且以腦部為主，所以患者常有昏迷癥狀?；杳圆l(fā)感染或嘔吐和驚厥是常見的死因。兒童腦型瘧的死亡率為6％～5％。

　　腦型瘧疾的發(fā)病機制尚停留在各種學(xué)說階段，主要有機械阻塞學(xué)說、炎癥學(xué)說，彌漫性血管內(nèi)凝血學(xué)說等。大多數(shù)學(xué)者支持機械學(xué)說。此學(xué)說認為腦型瘧是由于腦部微血管被瘧原蟲感染的紅細胞（PRBC）阻塞，PRBC的表膜上有很多疣突（Knob 　protrusion），其中含有蟲源性抗原。PRBC在腦微血管中的聚集是PRBC膜與血管內(nèi)皮細胞特異性粘連的結(jié)果。PRBC與正常RBC的粘連加速了微血管的阻塞。對腦型瘧昏迷患者的腦代謝研究，發(fā)現(xiàn)其腦脊液中乳酸濃度明顯升高，可能由于點狀循環(huán)阻塞，導(dǎo)致腦缺氧，而大量瘧原蟲的糖酵解產(chǎn)物乳酸聚集，腦細胞可因細胞內(nèi)酸中毒而死亡。近年有人推斷，細胞因子，尤其是腫瘤壞死因子，參與了人腦型瘧的發(fā)病。而且認為腫瘤壞死因子可能是通過NO發(fā)揮致病作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

　　7.瘧疾性腎病　多見于三日瘧疾人長期未愈者，以非洲兒童患者居多。主要表現(xiàn)為全身性水腫、腹水、蛋白尿和高血壓，最后可導(dǎo)致腎功能衰竭。而且當成為慢性后，抗瘧藥治療也無效。此綜合征是由Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)反致的免疫病理性改變，多發(fā)生在有高效價瘧疾抗體和高水平IgM的人。重癥惡性瘧患者有的也發(fā)生此癥狀，但臨床表現(xiàn)較輕，藥物治療易愈。

　　8.其他類型瘧疾　如先天瘧疾、嬰幼兒瘧疾、輸血瘧疾等。

　　先天性瘧疾系因胎盤受損或在分娩過程中母體血污染胎兒傷口所致的產(chǎn)道感染引起的。胎兒出生后即見貧血、脾腫大，血中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲。嬰幼兒瘧疾，表現(xiàn)逐漸起病，精神遲鈍或不安，厭食、嘔吐，腹痛伴氣脹或腹瀉，熱型不規(guī)則；僅畏寒而無寒戰(zhàn)；熱退后有半數(shù)不出汗；高熱時可有驚厥或抽搐；貧血發(fā)展快；伴有咳嗽；病死率遠較成人高。輸血瘧疾，由輸血后引起的瘧疾，臨床表現(xiàn)與蚊傳瘧疾相似。其潛似期長短與輸血的原蟲數(shù)、注射途徑和受血者的易感性有關(guān)。庫血貯存時間短于6天者最危險，7～12天較安全。當前輸血較為普遍，血源復(fù)雜，對輸血瘧疾應(yīng)予以重視。

　　瘧疾免疫

　　1.先天免疫　人對其他脊椎動物的瘧原蟲不感染或不易感。西非黑人90％以上因先天性缺少Duffy血型抗原的紅細胞，故對間日瘧原蟲有抗性。又如，由于遺傳基因所贊成的鐮狀紅細胞（Hbs）貧血患者或紅細胞缺乏葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD）患者對惡性瘧原蟲具有抵抗力。

　　2.獲得性免疫　瘧疾的獲得性免疫不僅有種、株的特異性，還存在同株各發(fā)育階段的特異性。

　?、暖懺x抗原：瘧原蟲的保護性抗原主要在蟲體表面，統(tǒng)稱表面抗原。在瘧原蟲生活史的發(fā)育各期，既有共同抗原，又有期特異性抗原，已證明成熟子孢子體外附著的環(huán)子孢子蛋白（Circumsporozoite 　protein，CSP）具有明顯的抗原性。紅內(nèi)期瘧原蟲的不同發(fā)育階段，其抗原的質(zhì)和量均有變化，并可在被寄生的紅細胞膜上的表露出來。裂殖子和子孢子均屬游離的瘧原蟲，因此誘導(dǎo)的宿主免疫均較明顯。已知有許多瘧原蟲抗體可作用于裂殖子，使裂殖子凝集，阻止裂殖體釋放裂殖子。裂殖子表面抗原與其侵入紅細胞有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲的配子表面的保護性抗原。

　?、企w液免疫：當瘧疾血癥出現(xiàn)后，血清中IgG、IgM和IgA抗體水平明顯增高，但具有特異作用僅5％左右，而且主要是IgM.抗體在瘧疾免疫中起重要作用，例如：中和抗體，對CSP的單克隆抗體能中和相應(yīng)子孢子而阻止其侵入肝細胞，對裂殖子的中和作用可能是促使裂殖子凝集，并干擾裂殖子和紅細胞表膜上的相應(yīng)受體結(jié)合；調(diào)理素抗體，可增強巨噬細胞或中性粒細胞吞噬受染紅細胞的作用；阻斷傳播抗體，如抗配子的抗體，能抑制瘧原蟲在蚊體內(nèi)發(fā)育。

　?、羌毎庖撸寒a(chǎn)生免疫效應(yīng)的細胞主要是激活的巨噬細胞，中性粒細胞。在有免疫力宿主，巨噬細胞對于受染紅細胞及血中裂殖子的吞噬能力明顯增強；同時巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、白細胞介素和活性氧（OH－、H2O2、O2－）等，可通過破壞紅細胞使其中的瘧原蟲變性死亡。瘧原蟲所引起的抗體反應(yīng)，大部分都是依賴T細胞的，因此，輔助性T細胞的激活，是產(chǎn)生特異性抗體的先決條件。肝內(nèi)期瘧原蟲的一些抗原，可在肝細胞表面表達，可激活殺傷性T細胞，特異性地殺傷被寄生的肝細胞。細胞免疫，在紅外期感染中，起主要保護作用。

　?、葞x免疫及免疫逃避：多數(shù)瘧疾患者經(jīng)過連續(xù)急性發(fā)作停止之后，雖然血液或組織中仍存在少量原蟲，但宿主卻顯示健康狀態(tài)，形成低度瘧原蟲感激帶蟲免疫，這種現(xiàn)象說明機體有特異性抗體抑制瘧原蟲紅內(nèi)期發(fā)育的免疫效應(yīng)。瘧原蟲的帶蟲免疫顯示瘧原蟲具有有效的免疫原性，同時，部分瘧原蟲又具有逃避宿主免疫效應(yīng)的能力，與宿主保護性抗體共存，這種現(xiàn)象稱為免疫逃避，如在慢性感染諾氏瘧原蟲的獼猴，每次再燃都由一種與它前身抗原性質(zhì)稍有改變的變異體引起。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集 整理

　　診斷

　　1.病史和流行病學(xué)史　如典型的周期性發(fā)作史，在流行區(qū)或流行季節(jié)在瘧區(qū)留住史。

　　2.病原學(xué)檢查　從患者周圍血液中檢出瘧原蟲，是瘧疾確診的依據(jù)。一般從受檢者耳垂或指尖采血作薄血膜和厚血膜涂片，以姬氏染液或瑞氏染液染色后鏡檢（詳見附錄），應(yīng)在發(fā)作開始（惡性瘧）或發(fā)作后數(shù)小時至10小時（間日瘧、三日瘧）采血。惡性瘧初發(fā)時只能查到環(huán)狀體，而配子體在周圍血液中出現(xiàn)時間則在查到環(huán)狀體之后10天左右。除重癥病人外，一般在周圍血液中難查到惡性瘧的滋養(yǎng)體和裂殖體。薄血膜涂片經(jīng)染色后原蟲形態(tài)結(jié)構(gòu)完整，清晰，可辯認原蟲的種類和各發(fā)育階段的形態(tài)特征，適用于臨床診斷，但蟲數(shù)較少容易漏檢。厚血膜涂片在處理過程中原蟲皺縮，變形（彩圖Ⅱ），而且紅細胞已經(jīng)溶解，鑒別有困難，但原蟲較集中，易被發(fā)現(xiàn)，熟識其形態(tài)特征后可提高檢出率，因此常用于流行病學(xué)調(diào)查。

　　3.其他診斷方法　應(yīng)用間接免疫熒光法檢測特異性瘧原蟲抗體，已在流行病學(xué)調(diào)查中使用。近年來發(fā)展的新方法，如用單克隆抗體檢測病人血中的瘧原蟲抗原，DNA探針檢測瘧原蟲的核酸，或PCR法擴增少量瘧原蟲的DNA，以提高檢出率等均取得一定的成績。國外學(xué)者80年代已研制惡性瘧原蟲DNA探針，并開始適用于現(xiàn)場研究，敏感性可達感染紅細胞內(nèi)0.0001％。我國學(xué)者近年也正進行惡性瘧原蟲及間日瘧原蟲的DNA探針的研制，尚有待進一步簡化，以利現(xiàn)場應(yīng)用。

　　流行

　　瘧疾在世界上分布廣泛，是嚴重危害人體健康的寄生蟲病之一，是亞非拉廣大地區(qū)的重要公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)在全球仍有1.2億瘧疾患者，帶蟲者約近3億；非洲每年還有百萬兒童死于瘧疾。

　　1.瘧疾分布　四種瘧原蟲在世界的分布地區(qū)各有不同，間日瘧原蟲主要在溫帶地區(qū)，但也散在分布于寒帶和熱帶地區(qū)。惡性瘧原蟲主要分布熱帶和亞熱帶地區(qū)，特別是熱帶非洲和南美洲。三日瘧原蟲主要分布在熱帶非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)，為局部流行。卵形瘧原蟲分布范圍最小，主要在熱帶非洲西海岸地區(qū)。

　　在我國流行最廣的是間日瘧，其次是惡性瘧，三日瘧患者已極少見，卵形瘧僅發(fā)現(xiàn)幾例。我國瘧區(qū)分布如下：

　　⑴北緯33°以北地區(qū)，為非穩(wěn)定性低瘧區(qū)，主要在靠近河流、湖泊的低洼地區(qū)和水稻區(qū)。單純間日瘧流行。中華按蚊為主要媒介，新疆北部為麥賽按蚊，南部為薩氏按蚊。瘧疾傳播期為3～6個月，發(fā)病高峰在8～9月間。

　?、票本?5°～30°地區(qū)，為非穩(wěn)定性中、低瘧區(qū)。以間日瘧為主，惡性瘧存在，偶見三日瘧病例。主要傳播媒介，平原區(qū)以中華按蚊為主，低山和丘陵地區(qū)嗜人按蚊更重要，傳播期為6～8個月，發(fā)病高峰通常在8～9月。

　?、潜本?5°以南地區(qū)，屬高瘧區(qū)，其中山區(qū)為高瘧區(qū)，平原為中低瘧區(qū)。瘧疾廣泛存在。四種瘧疾均有存在，惡性瘧較多見，間日瘧次之。主要媒介，山區(qū)為微小按蚊和嗜人按蚊，平原區(qū)為中華按蚊，海南省山西地區(qū)為大劣按蚊。傳播期為9～12個月，發(fā)病高峰多在6～10月之間。

　　⑷天然無瘧區(qū)，包括西北和北華的荒漠干旱地區(qū)，西南的高寒地區(qū)和華北的山區(qū)。

　　2.流行的三個環(huán)節(jié)

　　⑴傳染源：凡周圍血液中存在成熟配子體的現(xiàn)癥病人和帶蟲者都是傳染源。間日瘧原蟲配子體在無性體血癥2～3天后出現(xiàn)，惡性瘧原蟲配子體要在原蟲血癥之后7～11天才出現(xiàn)。因此間日瘧患者在發(fā)病早期即可使蚊媒感染。血中帶紅內(nèi)期者可經(jīng)輸血傳播。

　　⑵傳播媒介：全世界450多種按蚊，已報告作為媒介的按蚊不超過20％。我國61種按蚊，能起傳播作用的有8種，其中分布廣泛的是中華按蚊，嗜人按蚊和微小按蚊；局部分布的是大劣按蚊、日月潭按蚊、麥賽按蚊和薩氏按蚊。

　　⑶易感人群：人群中除由于遺傳基因決定對某些瘧原蟲具先天免疫力，及高瘧區(qū)嬰兒可從母體獲得一定的抵抗力外，對瘧原蟲普遍易感。在流行區(qū)，成人反復(fù)感染的機會多，可呈帶蟲狀態(tài)，而易感者主要是兒童。孕婦生理功能特殊，免疫力低，易感瘧疾。此外，非瘧區(qū)的無免疫力人群進入瘧區(qū)，也為易感者，且可引起瘧疾暴發(fā)流行。

　　3.流行因素

　?、抛匀灰蛩兀簹夂?、地形等因素可影響瘧疾的傳播。地形不同，如山區(qū)或平原區(qū)，瘧疾流行程度不同。尤其氣候條件對瘧原蟲及其媒介按蚊的生存影響甚大，溫度低于15～16℃，瘧原蟲不能在蚊體內(nèi)發(fā)育，一般對瘧原蟲具有流行病學(xué)意義的溫度界限為22～28℃。溫度決定瘧疾的傳播季節(jié)和地理分布。雨量影響蚊蟲孳生環(huán)境，并直接影響蚊媒的種群數(shù)量變動。瘧疾發(fā)病高峰常與雨量有關(guān)，雨量的改變可導(dǎo)致瘧疾暴發(fā)流行。

　?、粕鐣蛩兀荷鐣?jīng)濟水平，居民文化素質(zhì)，生活習(xí)慣、衛(wèi)生狀況、醫(yī)療防疫機構(gòu)健全與否，以及人口流動等均可影響瘧疾的傳播和流行。

　　4.流行特征

　?、诺胤叫裕菏侵腐懠苍谝粋€地區(qū)經(jīng)常存在，每年發(fā)病率雖有波動，但流行并未間斷。傳統(tǒng)上以兒童脾腫率作為劃分地主主性瘧區(qū)的指標。凡是2～9歲兒童，脾腫率在10％以下者，為低度流行區(qū)；在11％～50％者，為中度流行區(qū)；在50％以上，而成人脾腫率亦高（＞25％）者，為高度流行區(qū)；兒童脾腫率在75％以上，成人脾腫率反而低者，為全瘧區(qū)。

　　⑵流行區(qū)：主要指暴發(fā)流行。以發(fā)病率（或包括死亡率）較常年水平急劇地成倍或數(shù)十倍增長為特征：且具有劇烈地波動狀態(tài)。其誘因可由于輸入傳染源，輸入傳播媒介，大批無免疫力的人群進入地方性瘧區(qū)或媒介數(shù)量異常增加等原因，可在一定地區(qū)出現(xiàn)暴發(fā)流行。

　?、羌竟?jié)性：瘧疾流行總是表現(xiàn)明顯的季節(jié)性。隨著地形、氣候、媒介及瘧原蟲種別的差異，瘧疾傳播季節(jié)及其高峰時間亦不相同。在惡性瘧原蟲與間日瘧原蟲同時存在的地區(qū)，前者的發(fā)病高峰時間常比后者更晚出現(xiàn)。

　　防治

　　我國對瘧疾防治的對策是加強和落實滅蚊和傳染源防治的綜合措施，解決治療抗氯喹瘧藥的研制和生產(chǎn)供應(yīng)，嚴格執(zhí)行流行人口瘧疾管理制度。執(zhí)行因地制宜，分類指導(dǎo)的原則。如以中華按蚊為媒介的地區(qū)，采取治療傳染源為主、減少蚊幼蟲孳生地為輔的綜合措施。在微小按蚊、嗜人按蚊和大劣按蚊為主要媒介地區(qū)，采取防制媒介結(jié)合治療傳染源的綜合措施。

　　1.預(yù)防瘧疾的預(yù)防，指對易感人群的防護。包括有個體預(yù)防和群體預(yù)防。個體預(yù)防系瘧區(qū)居民或短期進入瘧區(qū)的個有，為了防蚊叮咬、防止發(fā)病或減輕臨床癥狀而采取的防護措施。群體預(yù)防是對高瘧區(qū)、爆發(fā)流行區(qū)或大批進入瘧區(qū)較長期居住的人群，除包括含個體預(yù)防的目的外，還要防止傳播。要根據(jù)傳播途徑的薄弱環(huán)節(jié)，選擇經(jīng)濟、有效，且易為群眾接受的防護措施。預(yù)防措施有：蚊媒防制，預(yù)防服藥或疫苗預(yù)防。

　　預(yù)防的藥物：常用為氯喹，或乙胺嘧啶＋磺胺多辛。不論個體或群體進行預(yù)防服藥時，每種藥物療法不宜超過半年。

　　疫苗預(yù)防：由于抗瘧工作中存在滅蚊和查尋無癥狀帶蟲者的實際困難，近年來對研制瘧疾疫苗受到世界各國的普遍重視。70年代惡性瘧原蟲紅內(nèi)期體外培養(yǎng)成功，80年代又發(fā)展了制備單克隆抗體和DNA重組技術(shù)，為瘧疾疫苗制備提供了良好條件。目前用于瘧疾疫苗研究的保護性抗原來自瘧原蟲三個蟲期：子孢子疫苗，可能誘導(dǎo)產(chǎn)生滅蟲性免疫，以防止感染；裂殖子疫苗，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制紅內(nèi)期無性繁殖的免疫性，以減輕疾病和降低發(fā)病率與死亡率；配子疫苗，可妨礙蚊體內(nèi)配子生殖，以阻斷傳播?，F(xiàn)在已經(jīng)開始用人工合成（肽）或應(yīng)用重組技術(shù)制作疫苗。但瘧疾疫苗預(yù)防尚處于試驗階段。瘧疾疫苗的前景，一是發(fā)展多抗原混合疫苗，實驗證明用多抗原聯(lián)合免疫的效果明顯比各自單獨使用為好，因此，從多種抗原中選取其有效表位，在基因或蛋白水平進行組合，制備出多價亞單位疫苗，這是目前瘧疾疫苗的重要方向；一是發(fā)展抗毒疫苗，該疫苗的基礎(chǔ)在于感染宿主能釋放過量的細胞因子，特別是腫瘤壞死因子。一些原蟲外抗原能刺激腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，用相應(yīng)的抗體封閉這些外抗原就可減輕或消除臨床癥狀并能防止腦型瘧的發(fā)生，這種疫苗對控制瘧疾癥狀也具有一定的作用。

　　2.治療　瘧疾治療不僅是解除患者的疾苦，同時也是為了控制傳染源、防止傳播?，F(xiàn)癥病人要及時發(fā)現(xiàn)，及時根治。間日瘧采用氯喹和伯喹（氯伯）治療。惡性瘧可單服氯喹。對間日瘧患者，抗復(fù)發(fā)治療可用伯喹。在惡性瘧對氯喹產(chǎn)生抗性地區(qū)（如海南省、云南?。┮瞬捎脦追N抗瘧藥合并治療方案，如青篙素、咯萘啶與磺胺多辛和乙胺嘧啶合用。

　　抗瘧藥種類很多，按其對瘧原蟲生活史各期作用的不同，主要有以下幾類：

　　1）殺滅紅細胞外期裂殖體及休眠子，如伯喹，抗復(fù)發(fā)作用，也稱根治藥。乙胺嘧啶對惡性瘧原蟲紅外期有一定作用。

　　2）殺滅紅細胞內(nèi)裂體增殖期，如氯喹，奎寧、咯萘啶、喹派，青蒿青及蒿甲醚等，用以控制臨床發(fā)作。

　　3）殺滅配子體，如伯喹，用于切斷傳播。

　　4）殺來孢子增殖期，如乙胺嘧啶，可抑制蚊體內(nèi)的孢子增殖發(fā)育。

　　3.加強流動人口瘧疾管理　流動人口增加是導(dǎo)致我國南部地區(qū)疫情波動、惡性瘧疾例擴散、引起點狀瘧疾爆發(fā)流行的另一個重要原因。如云南、海南、廣東、福建、湖南等省近年由于流動人口增加，輸入大量傳染源，引起局部地區(qū)瘧疾暴發(fā)流行。所以要加強流動人口瘧疾管理工作?？砂?a href="http://www.bhshhw.cn/zt/weishengbu/" target="_blank" title="衛(wèi)生部" class="hotLink" >衛(wèi)生部等頒發(fā)的《流動人口瘧疾管理暫行辦法》的精神，根據(jù)法發(fā)情況制定相應(yīng)的實施辦法或條例。對嚴重流行區(qū)，應(yīng)把外來流動人口管理列入本地區(qū)的瘧防計劃。

　　4.堅持瘧疾監(jiān)測　瘧疾防治取得成效，必須加強瘧情和蚊媒的監(jiān)測。監(jiān)測和防治措施是瘧疾防治工作的兩大組成部分。監(jiān)測的內(nèi)容包括死亡率、發(fā)病率、爆發(fā)的疫情報告、個案調(diào)查、現(xiàn)場觀察、媒介情況、人口及環(huán)境調(diào)查等。在確定防治策略、實施相應(yīng)措施之后，就要進行監(jiān)測，以考核防治效果，完善防治策略，并鞏固防治成果。

　　5.我國的抗瘧成就和面臨的艱巨任務(wù)。近30年來，我國瘧防工作取得了巨大成績，1970年瘧疾發(fā)病人數(shù)為2411萬，1990年減少至11.7萬，1992年發(fā)病人數(shù)為7.4萬人。70年代我國中部瘧疾發(fā)病率較高的蘇、魯、豫、皖、鄂5省，1981年發(fā)病人數(shù)為263.7萬，1992年為1.57萬。主要瘧區(qū)除廣西自治區(qū)和湖南省發(fā)病率回升外，其余14個省、直轄市均有不同程度下降。1992年全國無瘧疾病報告或發(fā)病率在10‰O以下的計2612個縣，瘧疾流行區(qū)范圍逐漸縮小，流行程度降低，發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)是建國以來最低水平。這是廣大專業(yè)人員和基層防疫人員在各級政府領(lǐng)導(dǎo)下，克服各種困難所取得的；此外也與廣大農(nóng)村居民生活程度提高，防蚊條件改善，自我保護意識增強有關(guān)。

　　但是，南部地區(qū)近幾年來有不少省、自治區(qū)疫情回升。惡性瘧疾例擴散，引起點狀瘧疾暴發(fā)流行，惡性瘧原蟲對多種抗瘧藥產(chǎn)生抗性，瘧疾死亡病例增多，流動人口瘧疾管理不嚴，因此南部地區(qū)，其中海南和云南兩省是我國當前最嚴重的瘧疾流行區(qū)和疫源地，瘧疾流行未得到有效控制。瘧疫防治工作還面臨著一些困難，如部分地區(qū)工作人員對瘧防工作產(chǎn)生松勁麻痹思想；瘧防經(jīng)費不足，嚴重影響防治措施的實施；專業(yè)機構(gòu)減少，專業(yè)隊伍不穩(wěn)定，基層衛(wèi)生組織不健全，存在重治輕防，使疫情漏報，各項瘧防措施難于落實。因此廣大瘧區(qū)瘧防工作面臨嚴峻局面。尤其是我國南部諸省與東南亞國家毗鄰，近年來，貿(mào)易往來頻繁，東南亞是高度瘧疾流行區(qū)，人員的交往，不少瘧原蟲的帶蟲者經(jīng)常不斷地進入我國，成為重要的傳染源。這是我國未來抗瘧的一大難題，需要解決。