【關鍵詞】肝硬化，辨證論治，綜述文獻

　　各種病因引起的慢性肝病及某些有毒物質所致的肝臟損傷，均可引起肝細胞炎癥壞死，并繼發(fā)纖維化的病理特征，肝纖維化（hepaticfibrosis，HF）是向肝硬化甚至原發(fā)性肝細胞癌發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，在我國導致肝纖維化的主要疾病是乙型病毒性肝炎。傳統觀點認為，人的肝臟一旦發(fā)生纖維化或硬化以后，是不可能發(fā)生逆轉的，而著名的肝病專家Rogking在對肝纖維化、肝硬化進行深入研究后，明確提出人典型的肝硬化完全可以逆轉［1］。多年來，國內外學者在肝纖維化的發(fā)生機制、調節(jié)因素、診斷及治療方面進行了大量卓有成效的研究，盡管試驗藥物很多，但仍缺乏能應用于臨床的、高效、無明顯毒副作用的西藥。中醫(yī)藥治療肝纖維化在改善臨床癥狀等方面體現了很大的潛力。現將國內近幾年對肝纖維化的研究成果，特別是乙型肝炎病毒引起的肝纖維化研究現狀綜述如下。

　　1肝纖維化的中醫(yī)病名

　　肝纖維化是現代醫(yī)學病理形態(tài)學概念，中醫(yī)并無“肝纖維化”一詞，因其常以脅痛、黃疸，脅下結塊為臨床表現，大多數文獻都將其歸屬黃疸、脅痛、積聚、臌脹等范疇。但現代醫(yī)學的肝纖維化概念并不等同于肝硬化，而中醫(yī)概念上的積聚、臌脹多屬肝硬化的中晚期，已不是肝纖維化的形成階段，故肝纖維化應屬于中醫(yī)之脅痛、黃疸、肝積較為確切。

　　2肝纖維化的病因病機

　　肝纖維化的病因病機復雜，眾多醫(yī)家側重點也各有不同，有強調濕熱、疫毒、痰瘀或肝郁者，也有從絡病論治者。姚希賢認為肝纖維化多因正氣不足，濕濁邪毒乘虛而入，加之飲食失當，以致濕邪熱蘊，脾失健運，肝失疏泄，遷延不愈，濕熱停留，肝脾兩傷，氣滯血瘀［2］。齊洪軍等［3］認為導致肝纖維化的始動病因為濕熱毒邪外襲，痰瘀互阻于肝絡，形成肝纖維化的最終途徑為肝之津血凝聚，導致“痰濕”、“瘀血”沉積，肝絡瘀阻成疒徵。劉為民等［4］則認為肝纖維化應屬中醫(yī)學絡病范疇，他認為肝纖維化的發(fā)展多經歷由實而虛，由表及里、由聚致積，由氣入血及絡的動態(tài)變化，表現為“濕—熱—毒—痰—虛”的病理過程。病機為濕熱疫毒，滯留難解，肝郁脾虛，血瘀阻絡。其病程關鍵環(huán)節(jié)在于“毒傷肝絡，痰瘀交阻”。盡管各醫(yī)家觀點不一，但“正虛血瘀”作為肝纖維化的病理因素，為各家的主要共識。綜上述觀點，肝纖維化的病因多為外感六淫，內傷七情，飲食勞逸和蠱毒。病機可概括為：濕熱、疫毒等外邪留著不去，日久致氣血逆亂，熱蘊痰結、瘀毒內積，肝郁脾虛，從而形成痞塊、肝積。

　　3肝纖維化的辨證分型

　　肝纖維化的病因病機復雜，目前并無明確的診斷分型標準。由于我國的肝纖維化多由病毒性肝炎發(fā)展而來，故臨床辨證分型多參考《中藥新藥臨床研究指導原則》治療病毒性肝炎的辨證分型，分為肝膽濕熱證、濕邪困脾證、肝郁氣滯證，肝郁血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、熱毒熾盛證等8型［5］。但臨床上從急、慢性肝炎發(fā)展到肝纖維化、肝硬化是一個連續(xù)的發(fā)展過程，往往多種證候同時存在，很難將復雜多變的證候以一證概之。新近，有人提出［6］，對肝纖維化、早期肝硬化的中醫(yī)證候診斷是否可以不必刻意去尋找、擬定，就以西醫(yī)診斷體系為主，臨床觀察時可采集本病特征性的表現信息，如乏力、脅肋疼痛，納差、腹脹等癥狀，肝脾腫大，蜘蛛痣等體征，以便于療效觀察。筆者認為是否可以綜合通用的生存質量評定量表和體現中醫(yī)學特色及本病的特點后制定中醫(yī)生存質量評估標準來進行臨床療效評價。

　　4中醫(yī)藥對肝纖維化的治療

　　4.1辨證論治及專方治療

　　4.1.1益氣養(yǎng)血、活血化瘀類方王志華［7］針對肝纖維化“血瘀正虛”的病機，根據中醫(yī)“治未病”及“既病防變”的指導思想，自擬中藥扶正化瘀方（柴胡、赤芍藥、生牡蠣、玄參、浙貝母、醋制鱉甲、酒制大黃、丹參等），治療中醫(yī)辨證為正虛血瘀，濕瘀互結之證的慢性重型肝炎后肝纖維化患者，連續(xù)用藥4個月，測定治療前后肝纖維化血清指標，結果該方可顯著降低血清中的Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、透明質酸酶（HA），層粘蛋白（LN）及甲胎蛋白（AFP）的含量，提示該方在一定程度上抑制了肝纖維化的發(fā)展。段鐘平等［8］以活血化瘀，養(yǎng)血柔肝為原則，運用復方861合劑（黃芪、丹參、雞血藤等）治療慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化患者34例，治療6個月后，患者血清肝纖維化指標明顯下降，臨床癥狀改善明顯，肝臟組織活檢治療前后對比，肝臟纖維間隔變細變窄，假小葉變得不典型，顯示經治療后肝纖維化出現逆轉趨勢，推測復方861合劑可能通過減輕肝臟炎癥，減少星狀細胞活化及膠原合成的激發(fā)因素以及提高膠原酶活性，促進膠原降解及肝細胞再生來實現其逆轉肝纖維化的作用。

　　4.1.2軟肝散結，活血化瘀類方孫玉鳳等［9］認為肝郁脾虛是肝纖維化的病理基礎，而氣滯血瘀為其主要病因病機，應用益肝煎（丹參30g，赤芍藥18g，當歸18g，黃芪18g，白術12g，茯苓12g，柴胡10g等）治療肝纖維化30例，結果有效率93.3%，治療前后血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）水平比較差異有統計學意義（P<0.05）；而血清透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（ⅣC）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。提示益肝煎劑有良好抗肝纖維化作用，其作用機制可能與其保護肝細胞、抑制膠原合成并促進其降解有關。鄺衛(wèi)紅［10］在經方鱉甲煎丸的基礎上加減組成鱉甲煎湯（鱉甲、厚樸、柴胡、黨參、法半夏、丹參、白背葉根、虎杖等）治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者27例。治療組采用中藥湯劑（鱉甲煎湯）口服、每日1劑；對照組口服拉米夫定（賀普?。?0mg，每日2次，60日為1個療程。結果治療組患者血清轉化生長因子β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、脂質過氧化酶（LPO）均明顯下降，超氧化物歧化酶（SOD）上升并接近正常水平。而對照組無顯著性改變。提示鱉甲煎湯可能通過調整肝纖維化患者血清中TGF-β1、TNF-α的水平及一定程度的抗脂質氧化作用來實現其抗肝纖維化的作用。黃彬等［11］應用軟肝沖劑（穿山甲、黃芪、葉下珠、丹參、鱉甲、三七等）治療早期肝硬化。經治療后患者血清PCⅢ、ⅣC、HA、LN均有明顯下降，提示軟肝沖劑可能通過抗炎、抗壞死及保護肝細胞，防止貯脂細胞的增生，減少膠原合成達到抗肝纖維化的目的。

　　4.1.3活血滲濕、化瘀散結類方盧良威等［12］認為，“凝血蘊里”、“津液里滲”導致痰濕、瘀血沉積是形成肝纖維化的病機，運用活血滲濕方（丹參、赤芍藥、穿山甲、山慈菇、澤蘭、水紅花子等）加減治療肝纖維化患者200例，發(fā)現該方可明顯降低患者PCⅢ、ⅣC、HA、LN等肝纖維化血清學指標，提示活血滲濕類的中藥具有顯著的抗肝纖維化作用。

　　4.2中西醫(yī)結合治療目前對中西醫(yī)結合治療肝纖維化的臨床研究較少，主要體現在拉米夫定、α-干擾素與中藥復方聯合用藥上。郜英等［13］運用拉米夫定聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化61例，隨機分為2組，均予甘利欣、門冬氨酸鉀鎂等基礎護肝藥。治療組加服拉米夫定10mg、每日2次，復方鱉甲軟肝片4片、每日3次。治療6個月后，治療組PCⅢ、ⅣC、HA、LN下降程度較單用基礎護肝藥物組有非常顯著性差異。燕忠生等［14］觀察軟肝合劑（黃芪、丹參、漢防己、柴胡、川芎、蜈蚣等）聯合干擾素（賽若金300萬單位，每日1次）治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者25例。治療3個月后，結果顯示：聯合用藥組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、PCⅢ、ⅣC、HA均有明顯下降，與單用干擾素組比較有顯著性差異，提示聯合用藥比單用干擾素治療療效更好。

　　5中醫(yī)藥抗肝纖維化存在的問題與展望

　　中醫(yī)藥在防治肝纖維化的研究方面，雖然取得了可喜的成就，展示了中醫(yī)藥抗肝纖維化的廣闊前景，但要取得更大的突破，仍存在一些問題需要解決。①辨證分型欠規(guī)范，目前尚無肝纖維化的中醫(yī)統一辨證分型，臨床上多參照慢性乙型肝炎的分型。但辨證論治是中醫(yī)的核心和精髓，臨床缺少辨證，論治就無從談起，因此需要進行大樣本的肝纖維化的流行病學研究來探討肝纖維化及早期肝硬化的證候演變規(guī)律，從而確定肝纖維化的證候規(guī)范或證候演變趨勢，進一步規(guī)范肝纖維化的中醫(yī)辨證分型，更好地指導臨床治療。②病機研究及方藥較局限，目前中醫(yī)對肝纖維化的病機認識仍主要集中在“血瘀”及“正虛血瘀”上，并且對“正虛”的闡述也較少，究竟是臟腑虧虛還是氣血陰陽虧虛并未深入探討，難以指導臨床用藥。而且治療上多以活血化瘀或扶正化瘀為法，用藥也是以大量活血藥為主，但臨床上合并有出血傾向的肝纖維化患者，該用何法治療呢？因此，仍需擴大臨床思維，對其它不同治法進行廣泛深入的研究。③缺乏具有人肝纖維化特點及與中醫(yī)證型相符合的動物病理模型，現在各種肝纖維化的動物模型多是四氯化碳中毒模型，酒精性、免疫損傷性肝纖維化模型，但我國的肝纖維化大多是慢性乙型肝炎發(fā)展而來，而目前尚無感染人乙肝病毒而致肝纖維化動物模型，也無與中醫(yī)證型相符合的動物病理模型，使之實驗研究有效的藥物應用于臨床未必有效④缺乏簡便、高特異性的診斷標準，到目前為止，經穿刺或經腹腔鏡肝活檢進行組織病理學的檢查仍是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標準”。由于肝穿刺和肝活檢均屬有創(chuàng)檢查，且費用昂貴，臨床難以開展。將B超、CT、MRI等影像學檢查納入診斷方案，建立一個綜合可靠、高特異性的肝纖維化非創(chuàng)傷診斷方案，將有助于臨床研究的深入開展。⑤臨床研究設計及方法學不夠嚴謹，目前的臨床研究缺乏嚴格的隨機對照、雙盲試驗，尤其是長期隨訪的病例更少，這將導致很多有價值的科研成果難以獲得公認及推廣。⑥缺少從中醫(yī)整體觀進行中醫(yī)藥抗肝纖維化研究，中醫(yī)理論的精髓為整體觀和辨證論治，并且中醫(yī)藥復方抗肝纖維化具有多途徑、多層次、多靶類的療效特點，但目前的研究較局限于藥物對肝纖維化的肝星狀細胞（HSC）活化增殖，細胞外間質（ECM）生成或降解等環(huán)節(jié)的研究上，均從局部緩解或控制肝纖維化的發(fā)展，從整體療效的研究仍較少。

　　綜上所述，今后建立一個既接近中國人肝纖維化特點又符合中醫(yī)證型的實驗模型，通過大樣本的流行病學調查研究，明確肝纖維化的中醫(yī)辨證分型，探討多方面、多層次的治療方法，在嚴格的實驗設計及方法學下進行實驗及臨床研究，將是中醫(yī)藥抗肝纖維化進一步發(fā)展的基礎。根據中醫(yī)藥多途徑，多層次、多靶類的療效特點，以中醫(yī)的整體觀和辨證論治為基礎深入開展中藥復方的研究，制定中醫(yī)生存質量評估標準，加強中醫(yī)藥抗乙肝病毒的研究將是中醫(yī)藥抗肝纖維化進一步發(fā)展的有效途徑。

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