藥物化學(xué)學(xué)科簡(jiǎn)介：

藥物化學(xué)（Medicinal Chemistry）是一門(mén)歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，具有堅(jiān)實(shí)的發(fā)展基礎(chǔ)，積累了豐富的內(nèi)容，為人類(lèi)的健康作出了重要的貢獻(xiàn)。

藥物化學(xué)是建立在化學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)上，對(duì)藥物結(jié)構(gòu)和活性進(jìn)行研究的一門(mén)學(xué)科。研究?jī)?nèi)容涉及發(fā)現(xiàn)、修飾和優(yōu)化先導(dǎo)化合物，從分子水平上揭示藥物及具有生理活性物質(zhì)的作用機(jī)理，研究藥物及生理活性物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過(guò)程。其任務(wù)包括：研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）；藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理化學(xué)性質(zhì)的關(guān)系；闡明藥物與受體的相互作用；鑒定藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布的情況及代謝產(chǎn)物；通過(guò)藥物分子設(shè)計(jì)或?qū)ο葘?dǎo)化合物的化學(xué)修飾獲得新化學(xué)實(shí)體創(chuàng)制新藥。

本世紀(jì)藥物化學(xué)的發(fā)展歷程，可概括為幾個(gè)階段。

l9世紀(jì)末，化學(xué)工業(yè)的興起，Ehrlich化學(xué)治療概念的建立，為本世紀(jì)初化學(xué)藥物的合成和進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)。例如早期的含銻、砷的有機(jī)藥物用于治療錐蟲(chóng)病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎(chǔ)上發(fā)展用于治療瘧疾和寄生蟲(chóng)病的化學(xué)藥物。

本世紀(jì)30年代中期發(fā)現(xiàn)百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺類(lèi)藥物。1940年青霉素療效得到肯定，β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素得到飛速發(fā)展�；瘜W(xué)治療的范圍日益擴(kuò)大，已不限于細(xì)茵感染的疾病。隨著1940年Woods和Fildes抗代謝學(xué)說(shuō)的建立，不僅闡明抗菌藥物的作用機(jī)理，也為尋找新藥開(kāi)拓了新的途徑。例如根據(jù)抗代謝學(xué)說(shuō)發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥、利尿藥和抗瘧藥等。藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究也隨之開(kāi)展，為創(chuàng)制新藥和先導(dǎo)物提供了重要依據(jù)。30～40年代發(fā)現(xiàn)的化學(xué)藥物最多，此時(shí)期是藥物化學(xué)發(fā)展史上的豐收時(shí)代。

50～60年代是藥物化學(xué)發(fā)展的重要時(shí)期。

進(jìn)人50年代后，新藥數(shù)量雖不及初期階段，但藥物在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)理和代謝變化逐步得到闡明，導(dǎo)致聯(lián)系生理、生化效應(yīng)和針對(duì)病因?qū)ふ倚滤幐倪M(jìn)了單純從藥物的顯效基團(tuán)或基本結(jié)構(gòu)尋找新藥的方法。例如利用潛效（Latentiation）和前藥（Prodrug）概念，設(shè)計(jì)能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發(fā)現(xiàn)治療精神分裂癥的氯丙嗪后，精神神經(jīng)疾病的治療取得突破性的進(jìn)展。非甾體抗炎藥是60年代中期以后研究的活躍領(lǐng)域，一系列抗炎新藥先后上市。

60年代以后構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)展很快，已由定性轉(zhuǎn)向定量方面。定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型，F(xiàn)ree-Wilson加合模型和Kier分子連接性等。所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測(cè)得，稱為二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）。

70年代迄今，對(duì)藥物潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究，對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能逐步了解。另外，分子力學(xué)和量子化學(xué)與藥學(xué)科學(xué)的滲透，X衍射、生物核磁共振、數(shù)據(jù)庫(kù)、分子圖形學(xué)的應(yīng)用，為研究藥物與生物大分子三維結(jié)構(gòu)，藥效構(gòu)象以及二者作用模式，探索構(gòu)效關(guān)系提供了理論依據(jù)和先進(jìn)手段，SD－QSAR與基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法相結(jié)合，將使藥物設(shè)計(jì)更趨于合理化。

80年代初諾氟沙星用于臨床后，迅速掀起喹諾酮類(lèi)抗菌藥的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌藥物，這類(lèi)抗菌藥和一些新抗生素的問(wèn)世，認(rèn)為是合成抗菌藥發(fā)展史上的重要里程碑。

90年代初以來(lái)上市的新藥中生物技術(shù)產(chǎn)品占有較大的比例，并有迅速上升的趨勢(shì)。通過(guò)生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)可提高經(jīng)濟(jì)效益。利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物-乳腺生物反應(yīng)器研制、生產(chǎn)藥品，將是21世紀(jì)生物技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。近年來(lái)發(fā)展的組合化學(xué)技術(shù)，能合成數(shù)量眾多的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，建立有序變化的多樣性分子庫(kù)，進(jìn)行集約快速篩選，這種大量合成和高通量篩選，無(wú)疑對(duì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和提高新藥研究水平都具有重要意義。

70-90年代，新理論、新技術(shù)、學(xué)科間交叉滲透形成的新興學(xué)科，都促進(jìn)了藥物化學(xué)的發(fā)展，認(rèn)為是藥物化學(xué)承前啟后，繼往開(kāi)來(lái)的關(guān)鍵時(shí)代。