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基因小豬肩負(fù)科學(xué)使命

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  在距離成都55公里的一幢普通小樓里,人們正為迎接一批特殊的客人作準(zhǔn)備。

  除了建造一個(gè)無菌恒溫的實(shí)驗(yàn)室,還要精心準(zhǔn)備各種大餐,食材包括無公害的有機(jī)蔬菜、經(jīng)過質(zhì)量體系認(rèn)證的五谷雜糧甚至于產(chǎn)自美國(guó)的維生素片。

  所謂的客人其實(shí)是一群豬。從外表上看,這群皮膚粉嫩、耳朵外翹的小家伙,除了比其他同類身材“苗條一些”,實(shí)在沒有什么特別。

  不過,這些來自美國(guó)哈佛大學(xué)附屬馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的小豬,肩負(fù)著一項(xiàng)艱巨的科學(xué)使命——有可能在未來為人類的移植手術(shù)提供心、肝、腎等各種“救命的臟器”。

  如今,中國(guó)也將在這個(gè)領(lǐng)域與美國(guó)同時(shí)起跑。3個(gè)月之內(nèi),將有兩公和兩母一共4頭MGH微型豬跨越太平洋,來到四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所。這也許是可能引起“世界醫(yī)學(xué)革命”的基因工程豬,第一次離開哈佛大學(xué)的實(shí)驗(yàn)臺(tái)。

  在動(dòng)物研究所里,一切為迎接小豬的準(zhǔn)備都顯得小心翼翼。

  為了使它們的器官體積適合人類,MGH微型豬的體形,被控制在體長(zhǎng)150厘米左右、體重100千克上下。它們的食物都是經(jīng)過科學(xué)配方的“哈佛口糧”。

  “它們要背著‘哈佛口糧’上飛機(jī),適應(yīng)一段時(shí)間再換上‘成都口糧’。”醫(yī)院的副院長(zhǎng)鄧紹平幽默地解釋。

  他曾經(jīng)是哈佛大學(xué)異種移植研究小組的重要成員。哈佛校方聲稱,基于鄧紹平對(duì)這一項(xiàng)目近20年研究作出的特殊貢獻(xiàn),哈佛大學(xué)決定與四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院長(zhǎng)期合作,并在該院建立世界唯一的第二代基因工程豬異種器官移植基地。

  第一代基因工程豬由MGH移植生物學(xué)研究中心主任戴維。薩克斯培育成功。上世紀(jì)90年代初,當(dāng)科學(xué)家們決定將科幻小說中用動(dòng)物器官為人類治療的情節(jié)帶入現(xiàn)實(shí)時(shí),薩克斯選用了兩種小型豬進(jìn)行交配。

  在此之前,猴子、狒狒等靈長(zhǎng)類動(dòng)物是異種移植的首選,因?yàn)樗鼈兊纳順?gòu)造與人類更接近。1984年,在美國(guó)南加利福尼亞州,醫(yī)生們首次將狒狒的心臟移植給一名剛剛出世的嬰兒。8年之后,同樣在美國(guó),一名因患乙型肝炎而肝壞死的中年男人,被賦予了一個(gè)狒狒的肝臟。

  但這兩起手術(shù)并不成功。接受心臟移植的嬰兒,在手術(shù)后20天死去。“換肝”的中年男人開始還能吃流質(zhì)食物、刮胡子,甚至下地走路。但他的幸運(yùn)也僅僅到此為止。兩個(gè)月后,他因血液感染開始發(fā)高燒,最終死于手術(shù)后的第70天。

  異種移植并不只是因?yàn)槭中g(shù)失敗而受人質(zhì)疑。倫理學(xué)界認(rèn)為“將這么高等、健康的動(dòng)物處死,僅僅是為了救人”并不道德,并最終禁止了這種行為。

  于是,豬成了科學(xué)家的選擇。“它們的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)與人類相似。”鄧紹平解釋。

  此后,薩克斯又在一窩擁有親密血緣關(guān)系的仔豬中找到一對(duì),使其交配。此后的每頭MGH微型豬,都是近親交配的產(chǎn)物。

  經(jīng)過每一代的篩選,那些最健康的豬活了下來。如今,已經(jīng)繁衍至20多代的500多頭微型豬,擁有了完全相同的基因,“就好像同卵雙胞胎一樣”。

  這些“純種”小豬,就像流水線上誕生的汽車,“所有的零件都是一樣的”。接下來,科學(xué)家們需要針對(duì)這種“汽車”,設(shè)置統(tǒng)一的“安全氣囊”,它們將保護(hù)接受器官移植的病人,使其對(duì)由微型豬提供的器官具有免疫耐受性。

  如果沒有這項(xiàng)安全措施,病人會(huì)產(chǎn)生超急性排斥,以至于整個(gè)凝血系統(tǒng)都會(huì)被迅速激活,幾分鐘后剛剛被移植的器官就會(huì)迅速壞死。

  目前,大批異種移植研究者都為制作“安全氣囊”而奮斗。在薩克斯的實(shí)驗(yàn)室里,第一代基因工程豬還在胚胎時(shí)就被植入了一段人類基因,這段被稱作人類補(bǔ)體調(diào)控蛋白(HumanDAF)的基因可以調(diào)控人體細(xì)胞的“攻擊系統(tǒng)”——補(bǔ)體系統(tǒng),從而不會(huì)在豬的細(xì)胞膜上形成攻擊復(fù)合物,破壞移植器官。

  僅有這樣的保護(hù)性基因并不夠。2005年,第二代基因工程豬誕生。這一次,微型豬“被敲掉了糖蛋白”,因?yàn)檫@種物質(zhì)會(huì)刺激人的天然抗體,從而危及生命。

  技術(shù)上如此成功的移植手術(shù),不得不受制于極其有限的捐獻(xiàn)器官源

  眼下,醫(yī)生們還難以預(yù)測(cè),微型豬的器官何時(shí)用于人體。目前,他們只能針對(duì)猴子和狒狒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。一則僅供參考的好消息是,一頭失去了兩個(gè)腎臟的狒狒,從MGH微型豬那里獲得了一個(gè)新的腎臟,它活過了150天。

  薩克斯已經(jīng)在這項(xiàng)研究上,耗去了超過20年的時(shí)間,這并不是他第一次捕捉到成功的影子。“最好的預(yù)期是,豬給人類提供的器官,只會(huì)產(chǎn)生如同一個(gè)人為另一個(gè)人提供器官的那種排斥反應(yīng)。”他說。

  漫長(zhǎng)的研究,只是為了解決被稱作“外科醫(yī)學(xué)之巔”的移植手術(shù)中顯而易見的尷尬。“技術(shù)上如此成功的移植手術(shù),卻不得不受制于極其有限的捐獻(xiàn)器官源。”薩克斯說。

  四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院器官移植中心主任楊洪吉,曾在加拿大倫敦健康醫(yī)學(xué)中心任器官移植外科醫(yī)師。他感慨于國(guó)外頻繁、豐富的器官捐獻(xiàn)宣傳。在那里,當(dāng)人們?nèi)タ既●{照時(shí),辦理手續(xù)的工作人員都會(huì)問一句,“如果不幸車禍身亡,你愿意捐出自己的器官嗎?”

  “人們常常在領(lǐng)到駕照時(shí),又領(lǐng)到了一張器官捐獻(xiàn)卡。”這位醫(yī)生笑著說,“這是一種很有效的宣傳手法。”

  在芬蘭,一項(xiàng)有關(guān)器官捐獻(xiàn)的法律也于今年8月1日生效。根據(jù)這一法律,只要腦死亡者生前并未明確表示反對(duì),死后將自動(dòng)捐獻(xiàn)其身體器官。

  這或許可以迅速、有效地幫助芬蘭的病人?,F(xiàn)在,這個(gè)國(guó)家有400多人在等候做心臟、肝臟或腎臟移植手術(shù),其中每年有5%~10%的病人因無法及時(shí)進(jìn)行手術(shù)而死亡。

  同樣一組數(shù)字或許可以說明中國(guó)的窘境。僅僅在四川省醫(yī)院,排隊(duì)等待接受腎臟移植的就有300多人。極其稀少的器官源背后,是龐大而飽受折磨的病人群體。一項(xiàng)7月17日公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)稱,我國(guó)每年有100萬人需要腎臟移植;每年有30萬終末期肝病患者需要肝臟移植,而其中僅有大約1%的患者能夠獲得器官移植的機(jī)會(huì)。

  在極長(zhǎng)的等候名單上,有很多名字在漫長(zhǎng)的等待過程中被悄然劃去。楊洪吉和他的團(tuán)隊(duì),有時(shí)需要花兩年的時(shí)間,才能為病人找到合適的器官。“但當(dāng)我們打電話過去時(shí),才發(fā)現(xiàn)病人已經(jīng)去世了”。

  在中國(guó),捐獻(xiàn)者何時(shí)被鑒定為腦死亡還是個(gè)未知數(shù)。中國(guó)醫(yī)生更愿意用心跳、呼吸等生命體征來定義死亡,這往往錯(cuò)過了獲得器官的有效時(shí)間。心臟和肺在幾分鐘之內(nèi)就會(huì)因缺氧死掉,即便“堅(jiān)持時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)”的腎臟,也很難在心跳和血液循環(huán)停止后存活超過半個(gè)小時(shí)。

  “如果異種移植成功,這些問題都有可能得到解決。”薩克斯顯得很有信心,“我們有足夠的時(shí)間挑選合適的器官,也可以挑選病人身體狀況最好的時(shí)間作為手術(shù)時(shí)間。”

  也許,正因如此,生活著基因工程豬的實(shí)驗(yàn)室,被稱作“器官農(nóng)場(chǎng)”。就連成功實(shí)施第一例肝臟移植手術(shù)的美國(guó)醫(yī)生史塔哲都充滿激情地預(yù)測(cè),“到了21世紀(jì),異種移植將遍布全世界的實(shí)驗(yàn)室。”

  并不是所有人都像這位“世界移植鼻祖”那么樂觀。

  早在1996年,英國(guó)政府就通過法律,規(guī)定不得將動(dòng)物的心臟移植到人體內(nèi),以防動(dòng)物體內(nèi)諸如豬逆轉(zhuǎn)錄酶病毒等病毒,通過器官移植傳播給人。第二年年初,英國(guó)政府又發(fā)表了一份關(guān)于豬心臟移植的報(bào)告,稱豬心臟移植到人體內(nèi),可能產(chǎn)生的基因變異遺傳將是長(zhǎng)久、隱蔽的,“屆時(shí),人類基因?qū)⒚婺咳?rdquo;!

  這也是一直困擾異種移植學(xué)者的問題。鄧紹平指出,包括人類在內(nèi)的任何動(dòng)物都帶有病原菌和病毒,“通過無菌飼養(yǎng)的方式可以降低病毒的數(shù)量”。這就意味著,在豬媽媽懷孕末期,為了保證孩子們不在“污染的環(huán)境中長(zhǎng)大”,醫(yī)生要為其進(jìn)行剖腹產(chǎn)手術(shù),從一個(gè)無菌的環(huán)境中接生豬寶寶,“還要像帶小孩一樣,用奶瓶把它們喂大”。

  但面對(duì)內(nèi)源性病毒,科學(xué)家就束手無策了。那是生物體內(nèi)演化了上萬億年的病毒,巧妙地隱藏在基因組里,“我們找不到,更沒法消除”。

  但研究者們并不認(rèn)為異種移植因此就前景黯淡。瑞典的醫(yī)生曾經(jīng)把豬的胰島細(xì)胞移植到一批病人體內(nèi),用于治療糖尿病,在十幾年的跟蹤回訪中,并沒有發(fā)現(xiàn)病人遭到豬體內(nèi)病毒感染的情況。

  “不能因?yàn)槔碚撋蠞撛诘奈:π?,就放棄救人救命的目?biāo)。”鄧紹平嚴(yán)肅地說。為了建造這個(gè)基地,四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院投入了1500萬元的資金。他們表示,將和美國(guó)的科學(xué)家們“站在相同的起點(diǎn)上,醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)搜集整理為人類創(chuàng)造可移植的器官”。

  “盡管與同種異體移植相比,異種移植暫時(shí)并不那么成功。但因?yàn)闆]有合適的器官用來移植,每年有成千上萬的人死去,從這個(gè)角度看,這項(xiàng)研究不可缺少。”美國(guó)斯坦福大學(xué)對(duì)異種移植給出了這樣的評(píng)價(jià)。按照美國(guó)食品和藥品管理局的標(biāo)準(zhǔn),如果在靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,獲得豬腎臟的猴子能健康成功活過1年,這項(xiàng)技術(shù)就可以走上真正的手術(shù)臺(tái)。

  “我們等待的只有最后一步,那就是成功。”一個(gè)研究者說。

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