防治指南

《慢性乙型肝炎防治指南》全文由慢性乙型肝炎防治指南中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會感染 病學(xué)分會聯(lián)合制訂，2005 年12 月2 日。慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進(jìn)一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了本《指南》.

目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV 藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物，并各有其優(yōu)缺點。前者的優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少，其缺點是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點是療程相對不固定，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎(chǔ)上，在本《指南》的原則框架下確定個體化的治療方案 .

治療原則

慢性乙肝的治療強調(diào)：三分藥治，七分調(diào)理。要做到有戰(zhàn)勝病魔的信心及意志，精神要愉快，生活要有規(guī)律，注意合理安排飲食，不宜過度營養(yǎng)引起肥胖。除出黃疸或轉(zhuǎn)氨酶顯著升高時要臥床休息外，一般癥狀不多，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高時應(yīng)適量活動，注意動靜結(jié)合。

用藥原則

(1)用藥不要過多過雜：很多藥物都要經(jīng)過肝臟解毒，用藥過多過雜能增加肝臟負(fù)擔(dān)，反而對肝病不利。

(2)需要根據(jù)慢性乙肝病人的具體情況，有針對性地用藥：例如乙型肝炎病毒復(fù)制明顯的病人應(yīng)用抗病毒藥物;有免疫功能紊亂的應(yīng)用調(diào)整免疫功能的藥物;有肝細(xì)胞損傷的應(yīng)用保護(hù)肝細(xì)胞的藥物;有肝臟微循環(huán)障礙的應(yīng)用活躍微循環(huán)的藥物。也可以根據(jù)辨證施治服用中藥方劑，或辨證選用1～2種中成藥長期服用。

(3)用藥過程中不應(yīng)忽視休息、營養(yǎng)和飲食：休息和營養(yǎng)是肝病患者的主要治療手段。俗語說“三分治七分養(yǎng)”，因為藥物所起的作用是有限的，只有在保證休息、營養(yǎng)的基礎(chǔ)上才可能發(fā)揮作用，忽視休息、營養(yǎng)，而單純一味地進(jìn)行藥物治療，就本末倒置了。例如有30%左右的慢性乙肝患者有肝昏迷傾向，這類患者不宜喝牛奶，否則會誘發(fā)肝昏迷。

應(yīng)強調(diào)的是在慢性乙肝較長的治療過程中，切忌濫用過多藥物及應(yīng)用傷肝藥物，切勿亂投醫(yī)或換藥太勤。

治療新觀念

第一個新的觀念：是首次明確了抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。根據(jù)乙肝的進(jìn)展途徑，我國2005年制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》提出慢性乙肝治療原則主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。改變了抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療四大治療原則并重的觀念。幾年來的大量的臨床事實證明：把抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵以后，經(jīng)過系統(tǒng)正規(guī)的抗病毒治療，乙肝病毒復(fù)制停止后，肝功能迅速恢復(fù)正常，可以成功的阻止慢性乙肝進(jìn)展到肝硬化，可以使出現(xiàn)腹水和消化道出血等嚴(yán)重的合并癥的晚期肝硬化，因肝功能好轉(zhuǎn)和肝纖維化減輕而擺脫嚴(yán)重合并癥，脫離死亡威脅，可以極大地降低乙肝病人惡變成原發(fā)性肝癌的風(fēng)險，極大限度的改善了慢性乙肝的預(yù)后。來自覆蓋臺灣, 香港, 中國大陸, 新加坡, 泰國, 馬來西亞, 澳大利亞, 新西蘭菲律賓等國家和地區(qū)的41所醫(yī)院實驗結(jié)果已經(jīng)證實：應(yīng)用拉米夫定進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療，使病人HBV-DNA載量降至陰性后，可以延緩乙肝相關(guān)肝硬化患者的臨床進(jìn)展及降低肝癌發(fā)生率。

第二個新的觀念：是慢性乙肝抗病毒治療目標(biāo)的提高。在九十年代最初研究慢性乙肝抗病毒治療時的目標(biāo)僅僅是乙肝病毒復(fù)制停止和肝功能恢復(fù)正常，但這種結(jié)果經(jīng)常出現(xiàn)停藥后又回復(fù)到原來狀態(tài)；2009年的美國肝病年會提出慢性乙肝抗病毒治療停藥標(biāo)準(zhǔn)除了乙肝病毒復(fù)制停止和肝功能恢復(fù)正常外，還要出現(xiàn)e系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換，這種結(jié)果停藥后療效一般不反彈；2009年的歐洲肝病年會明確提出慢性乙肝抗病毒治療要追求HBsAg的陰轉(zhuǎn)，HBsAg的陰轉(zhuǎn)雖然不完全意味著乙肝病毒從體內(nèi)清除，但HBsAg的陰轉(zhuǎn)一定會帶來慢性乙肝的更長期穩(wěn)定。

第三個新的觀念：是慢性乙肝抗病毒治療方案的個體化。在九十年代最初研究慢性乙肝抗病毒治療時只有普通干擾素一種藥物可用；99年第一個核苷類藥物-拉米夫定上市，使慢性乙肝抗病毒治療多了一種選擇；到現(xiàn)在我國批準(zhǔn)用于慢性乙肝抗病毒治療的藥物共有干擾素（普通干擾素和長效干擾素）、核苷類（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定），6種藥物。越來越多的藥物使得我們可以根據(jù)病人的病情和經(jīng)濟(jì)狀況制訂更加適合于病人的個體化治療方案。

治療四大須知

勿忘治療前全面評估

慢性乙肝病毒感染者情況很復(fù)雜，從不同的攜帶者到輕重不等的慢性肝炎，到代償期或失代償肝硬化乃至HCC(肝癌)，治療方案不同，都需要首診醫(yī)生認(rèn)真思考，并與患者充分溝通。但在臨床實踐中，很多醫(yī)生往往忽視治療前評估的重要性，沒有用充分的時間和精力去重視和了解就診者的感染史、病情以及患者的種種實際情況，而是光憑適應(yīng)證或個人看法，輕易開始抗病毒治療，以致結(jié)果難以達(dá)到滿意療效，甚至造成治療失敗。

仍需堅持個體化治療

目前全球公認(rèn)并寫入指南推薦用于規(guī)范治療的抗HBV藥物有兩類7種。按照2008新版亞太指南，干擾素和核苷(酸)類似物中的任何一種藥物均為一線治療藥物。我們要根據(jù)不同藥品的特點和不同病人的實際情況，選擇最為適合的藥物治療方案。

例如孕齡期非妊娠期婦女可優(yōu)先選用干擾素(其中有條件的推薦用聚乙二醇干擾素)，因其療程較短(1年內(nèi))。HBeAg陽性的慢性乙肝，如優(yōu)先選擇替比夫定，有可能較快實現(xiàn)雙達(dá)標(biāo)(HBVDNA抑制，HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換);HBeAg陰性慢性乙肝，如優(yōu)先選擇恩替卡韋，因具有雙重保障(強效抑制病毒和最低耐藥)，有利于更長期的安全治療;低載量HBV患者，也可選用阿德福韋，比較適合長期治療。享受醫(yī)保的患者，仍可放心應(yīng)用拉米夫定治療，一是它的有效性經(jīng)過了長達(dá)10年的檢驗，已改變了一代病人的命運。二是耐藥可提前預(yù)測，并可早期發(fā)現(xiàn)，及時采取救援治療。

治療路線圖牢記在心

在應(yīng)用中，把握治療路線圖的三個時間點： 3個月——初步判斷療效，排除原發(fā)治療失敗患者，減少藥物不必要浪費。6個月——評估低基因耐藥屏障藥物(LAM,Ldt)療效，篩選出部分病毒應(yīng)答病例，及時調(diào)整治療方案(加藥或換藥)。12個月——評估高基因耐藥屏障藥物和耐藥較晚藥物(ETV ADV，TNV)療效，篩選出部分病毒應(yīng)答病例，及時調(diào)整治療方案(加藥或換藥)。

學(xué)會應(yīng)用“4P”模式

醫(yī)患雙方要共同建立起一個“全病程管理”的意識，積極倡導(dǎo)和推薦“4P”模式。4P指的是preventive(預(yù)防性)、predictive(預(yù)測性)、presonalized(個體化)和participatory(參與性)。這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)管理的新模式，體現(xiàn)了從技術(shù)至上走向人文關(guān)懷。

近來“4P”已被具體應(yīng)用到抗HBV治療中，如對有抗HBV治療適應(yīng)證病例越早治越好，并爭取早期有效的病毒抑制及實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，能預(yù)防肝硬化及肝癌發(fā)生(預(yù)防性)。對初治對象，以路線圖提示，及時排除選藥不適合病例(原發(fā)治療失敗)，24周HBV DNA 檢測不到者，會有更多機會實現(xiàn)DNA檢測不到與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(預(yù)測性)。盡可能為不同對象選擇最適合其需求和最可能達(dá)到治療目標(biāo)的治療方案(個體化治療)。醫(yī)生與患者需要進(jìn)行充分有效的溝通，以保障良好依從性, 取得抗病毒治療的成功(參與性)。其中參與性在當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境下更顯重要和迫切。

需注意的問題

第一，哪些慢性乙肝應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療？我們一般要把握兩個標(biāo)準(zhǔn)：一是 HBV DNA≥105拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；二是 ALT ≥2倍正常值上限。

第二，如何選擇慢性乙肝抗病毒治療藥物?首先，我應(yīng)該提醒朋友們，雖然很多廣告和醫(yī)療機構(gòu)宣稱其藥物或療法對乙肝有很好的抗病毒治療作用，但到目前為止，我國批準(zhǔn)用于慢性乙肝抗病毒治療的藥物只有我前面說過的兩大類，6種藥物。至于這兩大類，6種藥物如何選擇，應(yīng)該根據(jù)病人的病情和經(jīng)濟(jì)狀況決定，比如沒有進(jìn)展到肝硬化的病人可以選擇干擾素類，經(jīng)濟(jì)條件不佳的病人可以選擇拉米夫定或阿德福韋酯病情重的的病人可以選擇起效快的恩替卡韋，中等經(jīng)濟(jì)條件的病人可以選擇替比夫定。

第三，應(yīng)用核苷類（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定）時，不能隨意換藥、減量、停藥，這是核苷類藥物產(chǎn)生耐藥和停藥后反跳的最主要原因。

第四，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行監(jiān)測和隨訪，定期檢查HBV DNA和肝功能。一是為了更好的處理藥物的副作用，二是為了及早發(fā)現(xiàn)核苷類藥物的耐藥，盡早處理避免病情反彈或加重。

抗病毒治療

一、慢性HBV 攜帶者和非活動性HBsAg 攜帶者

對慢性HBV 攜帶者，應(yīng)動員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療。非活動性HBsAg 攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6 個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT ≥2×ULN，且同時HBV DNA 陽性，可用IFNα 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。

二、HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者

對于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷貝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿，選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對HBV DNA 陽性但低于1×105 拷貝/ml 者，經(jīng)監(jiān)測病情3 個月，HBV DNA 仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT 異常，則應(yīng)抗病毒治療 (III)。

1．普通IFN α 5 MU( 可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6 個月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1 年或更長 (II)。應(yīng)注意劑量及療程的個體化。如治療6 個月無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。

2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，療程1 年 (I)。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。

3．拉米夫定100 mg ，每日1 次口服。治療1 年時，如HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限，ALT 復(fù)常，HBeAg 轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe 者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2 次 (每次至少間隔6 個月)，仍保持不變者可以停藥(II)，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。

4．阿德福韋酯10 mg ，每日1 次口服。療程可參照拉米夫定(II)。

5．恩替卡韋0.5mg ( 對拉米夫定耐藥患者為1mg) ，每日1 次口服。療程可參照拉米夫定。

三、HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者

HBV DNA 定量≥1×104 拷貝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2ULN ，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI ≥4，或G2 炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。由于難以確定治療終點，因此，應(yīng)治療至檢測不出HBV DNA (PCR 法)，ALT 復(fù)常。此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長，至少為1 年 (I)。

因需要較長期治療，最好選用IFN α (ALT 水平應(yīng)<10×ULN) 或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。對達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA 陽性，且ALT 異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。

1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1 年 (I)。

2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，療程至少1 年 (I)。

3．阿德福韋酯 10 mg ，每日1 次口服，療程至少1 年。當(dāng)監(jiān)測3 次 (每次至少間隔6 個月)HBV DNA 檢測不到 (PCR 法) 或低于檢測下限和ALT 正常時可以停藥（II）。

4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，療程至少1 年。治療終點同阿德福韋酯(II)。

5．恩替卡韋 0.5mg (對拉米夫定耐藥患者為1mg) ，每日1 次口服。療程可參照阿德福韋酯。

四、代償期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg 陽性者的治療指征為HBV DNA ≥105 拷貝/ml，HBeAg 陰性者為HBV DNA ≥104 拷貝/ml，ALT 正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC 的發(fā)生。

1．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。

2．阿德福韋酯 10 mg ，每日1 次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。

3．干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。

五、失代償期乙型肝炎肝硬化患者

治療指征為HBV DNA 陽性，ALT 正?；蛏?。治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證 (Ⅱ)。

對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II－2)。

六、應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg 陽性者，即使HBV DNA 陰性和ALT 正常，也應(yīng)在治療前1 周開始服用拉米夫定，每日100 mg ，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間 (II-1, II-3)。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。

七、肝移植患者

對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV 感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3 個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1 周每日800 IU ，以后每周800 IU) ，并根據(jù)抗-HBs 水平調(diào)整HBIG 劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs 谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml ，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml) ，但理想的療程有待進(jìn)一步確定(II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。

八、其他特殊情況的處理

1．普通IFNα治療無應(yīng)答患者經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN α治療的療效很低 (Ⅱ)。可試用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。

2．強化治療指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN α，連續(xù)2~3 周后改為隔日或每周3 次的治療。目前對此療法意見不一，因此不予推薦 (Ⅲ)。

3. 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變后的治療拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”， 建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (I) 并重疊1~3 個月或根據(jù)HBV DNA 檢測陰性后撤換拉米夫定；也可使用IFN-α (建議重疊用藥1~3 個月)。

4．停用核苷 (酸) 類似物后復(fù)發(fā)者的治療如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷 (酸) 類似物治療。如無禁忌證，亦可用IFNα治療 (III)。

九、兒童患者

12 歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)。

急性乙肝的特點是發(fā)病急，病程相對較短，表現(xiàn)與其它消化系統(tǒng)疾病疾病相似，容易誤診誤治。與慢性乙肝的區(qū)別在于病程一般在六個月以內(nèi)，乙肝兩對半檢測的抗HBclgM陽性。如抗HBclgM和抗一HBclgG兩者皆為陽性，說明是慢性乙肝或慢性乙肝急性發(fā)作。

十、何時適宜抗病毒治療

慢性乙肝患者抗病毒治療一定要把握好時機，任何抗病毒藥物都有應(yīng)用指征，在2005年12月發(fā)布的“慢性乙肝防治指南”中已進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。好的時機治療會取得事半功倍的效果，而把握不好機會就會勞民傷財。機會的把握一定要由有經(jīng)驗的?？漆t(yī)師來確定，基本原則是：肝功能正常，B超觀察無病變的攜帶者不適合抗病毒治療，HBVDNA陽性、ALT大于正常值上限的兩倍以上可以考慮應(yīng)用抗病毒治療;對已有肝硬化的患者無論其肝功能如何都應(yīng)該選用抗病毒治療，具體方案示病情而定。