用干細(xì)胞治療乳腺癌方法與療效

    干細(xì)胞治療卵乳腺癌用干細(xì)胞治療乳腺癌方法與療效：自體外周血干細(xì)胞移植（APBSCT）是經(jīng)大劑量化療和（或）放療預(yù)處理后將預(yù)先保存的自體外周血干細(xì)胞移植到受者體內(nèi)，重建造血和免疫，以達(dá)到治療目的一種治療方法。由于有造血干細(xì)胞支持，患者能夠接受比常規(guī)化療劑量大。

    自體外周血干細(xì)胞移植（APBSCT）是經(jīng)大劑量化療和（或）放療預(yù)處理后將預(yù)先保存的自體外周血干細(xì)胞移植到受者體內(nèi)，重建造血和免疫，以達(dá)到治療目的一種治療方法。由于有造血干細(xì)胞支持，患者能夠接受比常規(guī)化療劑量大許多的放療化，從而能夠最大限度地殺滅體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或異�？寺〖�(xì)胞。與骨髓移植相比，PBSCT有如下優(yōu)點(diǎn)：

    （1）外周血中造血干細(xì)胞收集比較方便，無(wú)需麻醉，也無(wú)需多部位骨髓穿刺之痛苦和不便，易被患者接受；

    （2）PBSCT后造血功能重建快，免疫功能恢復(fù)早，感染、出血等并發(fā)癥低且輕，減少了和成分血的應(yīng)用，降低了移植相關(guān)病死率，縮短住院時(shí)間，節(jié)約了費(fèi)用；

    （3）可從外周血管采集造血細(xì)胞，對(duì)骨髓有浸潤(rùn)、纖維化或接受照射不能采集骨髓的供體也可施行；

    （4）受腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)或污染的機(jī)會(huì)較 少，移植后復(fù)發(fā)率或許可低于骨髓移植。

    乳腺癌是婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。資料表明：全世界每年約有120萬(wàn)婦女患乳腺癌，有50萬(wàn)婦女死于乳腺癌。在我國(guó)，乳腺癌的發(fā)生率在逐年上升，20世紀(jì)80年代，乳腺癌位居女性惡性腫瘤的第二位。因此改進(jìn)治療方案，提高乳腺癌的療效就成為一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。

    乳腺癌是一種需要手術(shù)、放療、化療以及激素等綜合治療的疾病，其治療方法和療效與乳腺癌的部位、病期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等因素有關(guān)。影響預(yù)后的最重要因素取決于腋下淋巴結(jié)是否受累，受累的淋巴結(jié)越多預(yù)后越差。對(duì)于病灶小，淋巴結(jié)未受累的乳腺癌患者，外科手術(shù)治療的效果最佳，約70%的病人經(jīng)手術(shù)輔以常規(guī)治療可達(dá)治愈，80%以上生存大于5年。但常規(guī)化療治療淋巴結(jié)陽(yáng)性大于10個(gè)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌預(yù)后沒(méi)顯改善，高危復(fù)發(fā)因素的乳腺癌5年復(fù)發(fā)率55%~57%，10年復(fù)發(fā)率70%~90%，5年常規(guī)化療生存率20%~45.5%  ，10年無(wú)病生存率（DFS）為15%~20%，轉(zhuǎn)移性乳腺癌平均生存期只有2年。但有10個(gè)以上淋巴轉(zhuǎn)移的患者，幾乎所有的患者在1年內(nèi)均復(fù)發(fā)  .Greenberg等報(bào)道了1581例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者常規(guī)化療的療效，結(jié)果263例（16.6%）達(dá)到完全緩解，49例（3.1%）完全緩解5年以上，表明大多數(shù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者采用常規(guī)化療的效果不佳，只是短暫反應(yīng)，只有極少數(shù)病人長(zhǎng)期緩解。晚期及高危乳腺癌以手術(shù)為主的常規(guī)治療幾乎無(wú)效，中數(shù)生存期不到2年。經(jīng)過(guò)大量病例的隨機(jī)分析，結(jié)果表明常規(guī)輔助性化療并不能減低患者的死亡率，必須進(jìn)行根治性治療。

    自上世紀(jì)80年代起，一些研究者開(kāi)始應(yīng)用大劑量放、化療結(jié)合自體干細(xì)胞移植治療轉(zhuǎn)移性中、晚期乳腺癌，并且使高危和晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的生存率得到明顯改善，并由于APBSCT具有它特殊的優(yōu)點(diǎn)，在乳腺癌的治療中APBSCT已取代了AMBT.隨著APBSCT技術(shù)的不斷完善，大劑量化療結(jié)合APBSCT治療乳腺癌已獲得一定療效，尤其對(duì)常規(guī)化療敏感的患者移植后的效果更好。Williamst等 報(bào)道44例患者經(jīng)常規(guī)化療后行APBSCT，結(jié)果對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)敏感的患者其移植后復(fù)發(fā)率低。19例有多個(gè)淋巴結(jié)腫大的乳腺癌患者行APBSCT，年齡18~60歲，預(yù)處理方案為MCT（米托蒽醌10mg/m 2 ×4天，胺1500mg/m 2 ×4天，塞替派150mg/m 2 ×4天），回輸CD34+細(xì)胞（4~10天）×10 6 /kg，結(jié)果為所有患者均恢復(fù)造血，無(wú)一例病人死于化療相關(guān)的并發(fā)癥；隨訪(fǎng)2年，預(yù)計(jì)3年后無(wú)病生存率為88%.表明早期大劑量根治性化療結(jié)合APBSCT對(duì)高危組乳腺癌是可行的和有效的。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者行APBˉSCT，3年無(wú)病生存率為72%，對(duì)照組為35%；210個(gè)淋巴結(jié)腫大的乳腺癌5年生存率為50%~56%；相關(guān)死亡率由10年前的25%降至2~5%.

    Williams等報(bào)道27例轉(zhuǎn)移性乳腺癌APBSCT的總有效率為78%，完全緩解率達(dá)21%.以上資料表明APBSCT治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果是有效的。Bezwoda等報(bào)道45例接受常規(guī)化療和45例進(jìn)行APBSCT的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，結(jié)果為移植組總有效率為95%，51%達(dá)完全緩解；常規(guī)化療組的有效率為53%，4%達(dá)完全緩解，二組生存期有明顯差別。以上結(jié)果說(shuō)明APBSCT治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果優(yōu)于常規(guī)化療。

    據(jù)國(guó)際骨髓移植登記中心報(bào)道，1990~1996年間自體干細(xì)胞移植治療的9162例乳腺癌患者中，1536例Ⅱ期患者3年生存的可能性為7563%；1366例Ⅲ期患者3年生存的可能為68±4%；570例惡性乳腺的患者3年生存的可能性為55±6%；5690例轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者3年生存的可能性為33%±2%.可見(jiàn)大劑量化療結(jié)合APBSCT是治療腺癌的一種很有希望的方法。在治療高危及轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，其療效各家報(bào)道不一。來(lái)自1999年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)告指出大劑量化療聯(lián)合APBSCT治療高危及轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究的大宗隨機(jī)研究顯示，乳腺癌強(qiáng)化治療存在爭(zhēng)議，與常規(guī)劑量對(duì)照組相比大劑量化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存期延長(zhǎng)與無(wú)變化結(jié)果各占50%，高危性乳腺癌組仍不能定論，炎性乳腺癌組及其他亞組正在觀察。

    近年來(lái)的一些大病例的研究結(jié)果認(rèn)為，APBSCT對(duì)高危性乳腺癌的預(yù)后沒(méi)有幫助。Peter等人在用HDC加APBSCT治療60例腋窩淋巴結(jié)10個(gè)以上陽(yáng)性的乳腺癌患者時(shí)，其5年無(wú)病生存率為68% ，而常規(guī)化療治療這類(lèi)患者大約有50%~70%要在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。由于隨訪(fǎng)時(shí)間較短的病例選擇等 問(wèn)題的存在，進(jìn)一步的隨訪(fǎng)與更大規(guī)模的隨機(jī)化研究將有利于正確評(píng)價(jià)APBSCT對(duì)高危乳腺癌的作用。近幾年，歐美等國(guó)的BMT中心相繼開(kāi)展了APBSCT治療高危和晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)；目前，美國(guó)ECOG，CALGB和SWOG的隨機(jī)對(duì)照研究正中進(jìn)行中。

    APBSCT治療乳腺癌的適應(yīng)證為：

    （1）復(fù)發(fā)耐藥者：復(fù)發(fā)耐藥的晚期患者常規(guī)解救方案化療很難奏效，二線(xiàn)解救方案雖然可使30%左右的患者獲得PR，但CR及長(zhǎng)期無(wú)病生存者極少；

    （2）初治的Ⅳ期患者：綜合有關(guān)文獻(xiàn)，初治的Ⅳ期乳腺癌CAF方案化療的CR率為16%，持續(xù)CR率僅為5%.誘導(dǎo)化療達(dá)CR或接近CR的PR者再行移植，3年DFS可達(dá)20%~30%.結(jié)果表明，對(duì)誘導(dǎo)化療敏感的初治的晚期患者可行移植，而移植后長(zhǎng)期生存者大都是誘導(dǎo)緩解后達(dá)CR者；

    （3）腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10個(gè)以上的Ⅱ、Ⅲ期患者：此類(lèi)患者，常規(guī)化療的5年復(fù)發(fā)率高達(dá)55%~87%，在根治手術(shù)及術(shù)后輔助化療后實(shí)施APBSCT，再行局部放療及內(nèi)分泌治療，可提高長(zhǎng)期DFS.國(guó)外正在進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)比研究，已確定APBSCT是否應(yīng)作為這類(lèi)患者綜合治療的一部分。

    就我們目前的技術(shù)水平，APBSCT可使20%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者獲得長(zhǎng)期完全緩解，為提高移植的安全性和有效性，應(yīng)加強(qiáng)以下幾個(gè)方面的研究：

    （1）提高病人的完全緩解率，需要開(kāi)發(fā)新的高效化療藥物，如紫杉醇（paclitaxol）是一種對(duì)乳腺癌有殺傷的藥物，多種非交叉耐藥的藥物聯(lián)合應(yīng)用或大劑量化療多個(gè)療程可以提高完全緩解率。

    （2）降低移植相關(guān)死亡率和并發(fā)癥，有人利用體外擴(kuò)增定向干細(xì)胞，然后回輸來(lái)縮短細(xì)胞減少持續(xù)的時(shí)間以降低移植相關(guān)死亡率和并發(fā)癥。

    （3）延長(zhǎng)緩解期：研究者主張應(yīng)用IL-2等細(xì)胞因子和小劑量CsA誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生移植物抗腫瘤效應(yīng)，以延長(zhǎng)緩解期，減少?gòu)?fù)發(fā)。近10年，APBSCT有了很大發(fā)展，APBSCT已作為一線(xiàn)治療用于原發(fā)的難治性乳腺癌，這樣就可以提高CR率，最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞，減少?gòu)?fù)發(fā)。