ASCO 2011：肺癌轉(zhuǎn)化性研究篇

    在2011年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，無(wú)論是醫(yī)學(xué)科學(xué)還是癌癥教育的報(bào)告，均貫穿了今年的會(huì)議主題——“患者，路徑，進(jìn)展”（Patients， Pathways， Progress）。在包括肺癌在內(nèi)的各類腫瘤研究領(lǐng)域，基于分子標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化性研究和臨床研究均取得了重大進(jìn)展。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變及間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合變異與相應(yīng)靶向抑制劑的關(guān)系均已得到臨床研究的證實(shí)，而針對(duì)肺癌中MET等分子靶點(diǎn)的治療研究也取得了初步進(jìn)展。其他相關(guān)分子變異的鑒定和藥物研發(fā)的速度越來(lái)越快，肺癌的臨床診治模式也將發(fā)生較快的改變。

    會(huì)上，ASCO主席斯萊奇（Sledge）及美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）主任瓦默斯（Varmus）都指出：“基于遺傳變異的腫瘤治療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。” 并且，他們均表示未來(lái)要加強(qiáng)分子標(biāo)志物的研究，加深對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的理解，從而促進(jìn)腫瘤驅(qū)動(dòng)分子突變（driver mutation）的鑒定及相關(guān)藥物的研發(fā)。Varmus表示，盡管NCI 2011年的預(yù)算縮減，但NCI仍然愿意將有限資金用于全基因組測(cè)序等研究計(jì)劃，以便從臨床樣本中發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)用于藥物臨床試驗(yàn)從而尋找可能的治療策略。下面，本文就2011年ASCO會(huì)議上肺癌相關(guān)的轉(zhuǎn)化性研究進(jìn)展作一報(bào)道。

    ALK分子突變型肺癌治療：療效顯著，仍需進(jìn)一步探索

    在今年ASCO年會(huì)上，坎布里奇（Cambridge）對(duì)肺癌中ALK小分子抑制劑crizotinib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00585195或A808-1001）結(jié)果進(jìn)行了更新。

    目前該研究入組的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者例數(shù)已達(dá)119例，中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期達(dá)到10個(gè)月，客觀反應(yīng)率達(dá)61%，中位反應(yīng)時(shí)間為48周，而中位生存時(shí)間達(dá)1年的患者比例為81%.該研究的數(shù)據(jù)仍在不斷更新中。

    綜合去年、前年ASCO年會(huì)上的報(bào)告不難看出，ALK抑制劑在ALK融合型肺癌中一直保持著良好的療效�；颊吣褪苄暂^佳，主要不良反應(yīng)為視覺(jué)障礙等。疾病進(jìn)展（PD）主要表現(xiàn)為腦轉(zhuǎn)移和肺部靶病灶進(jìn)展。目前，該領(lǐng)域的相關(guān)后續(xù)Ⅲ期臨床研究（二線、三線、一線）也正在進(jìn)行中。

    不過(guò)，有關(guān)crizotinib的這項(xiàng)研究也同樣給我們提示了一些值得關(guān)注的問(wèn)題。首先，已有專家提出，對(duì)不同的ALK融合變異體，crizotinib的療效也可能不同。如果這在未來(lái)研究中得到證實(shí)的話，那么基于熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)技術(shù)的ALK融合檢測(cè)分析將必須要經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）和（或）測(cè)序技術(shù)分析，以明確變異體的類型，這無(wú)疑還須開展進(jìn)一步研究以確立相關(guān)臨床檢測(cè)適用技術(shù)。

    其次，患者接受ALK抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥的機(jī)制是什么？目前已知的可能機(jī)制包括ALK酪氨酸激酶（TKI）區(qū)L1196M、C1156Y的二次位點(diǎn)突變及潛在的F1174L突變，而其他的耐藥機(jī)制類型仍需進(jìn)一步展開鑒定和研究。

    此外，耐藥后的處理對(duì)策又將如何？目前已知熱休克蛋白（HSP）90是ALK等多種激酶受體或胞內(nèi)激酶蛋白的輔助分子，HSP90抑制劑（IPI-504）已初步顯示出對(duì)ALK抑制劑耐藥的肺癌患者具有一定的療效。

    目前，其他較crizotinib具更強(qiáng)結(jié)合力的ALK抑制劑也正在研發(fā)過(guò)程中，有望為將來(lái)肺癌的治療提供更多的選擇。而在各國(guó)學(xué)者的努力下，圍繞ALK融合型肺癌亞型的鑒定，靶向患者檢測(cè)技術(shù)的建立，ALK抑制劑的研發(fā)、相關(guān)耐藥機(jī)制和耐藥后治療策略等一系列科學(xué)問(wèn)題正得到快速的確立、發(fā)現(xiàn)和研究�？梢�(jiàn)，有關(guān)ALK的一系列科學(xué)進(jìn)展速度之快令人稱贊，這些探索都將為最終真正根治這種分子亞型的腫瘤提供各種條件。