摘要： 來(lái)自美國(guó)基因科技公司（GENENTECH INC.）的研究人員在新研究中繞過(guò)抗體合成的常規(guī)法則，合成了一種能夠通過(guò)血腦屏障的且具有雙特異性的新型基因工程抗體。這一新技術(shù)或可在將來(lái)推動(dòng)科學(xué)家們開發(fā)出基于抗體的腦病治療新方法。

    抗體是生物體內(nèi)免疫系統(tǒng)用于中和有害的外源物質(zhì)的一種特異的蛋白質(zhì)，捕獲天然抗體或人工制備高度特異性的抗體一直是蛋白質(zhì)組學(xué)研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年來(lái)各個(gè)研究機(jī)構(gòu)及企業(yè)的研究人員也在致力于構(gòu)建具有多靶向性的抗體。

    “合成雙特異性抗體的新浪潮即將來(lái)到，”Genentech公司的神經(jīng)生物學(xué)家Ryan Watts說(shuō)道：“它們將成為這一領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。”

    血腦屏障是機(jī)體參與固有免疫的一個(gè)重要的內(nèi)部屏障，它能夠阻擋病原生物和其他大分子由血循環(huán)進(jìn)入腦組織和腦室。從而保護(hù)腦組織避免循環(huán)血液中有毒物質(zhì)的損害。由于抗體通常無(wú)法通過(guò)血腦屏障，因此在大腦中抗體的濃度約比在血液中要低一千倍。

    在新研究中，Watts等合成了一種能通過(guò)血腦屏障且具有雙蛋白質(zhì)靶向性的抗體。其靶向的β分泌酶（β-secretase）是當(dāng)前阿爾茨海默癥治療的一個(gè)重要的藥物開發(fā)靶點(diǎn)。過(guò)去的研究證實(shí)β-secretase在大腦的淀粉樣肽生成中起重要作用。

    這一抗體靶向的第二種蛋白質(zhì)則是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor）。在正常情況轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可通過(guò)與轉(zhuǎn)鐵蛋白的相互作用介導(dǎo)大腦中的鐵攝取。研究人員利用轉(zhuǎn)鐵蛋白將抗體輸送至大腦中，從而確保其能在大腦中作用于β-secretase.

    研究人員證實(shí)這種雙特性抗體能在阿爾茨海默癥模型小鼠中很好地發(fā)揮作用。在每天接受一次抗體注射后，小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白的濃度下降了47%.

    “我們?cè)O(shè)計(jì)合成這一新型抗體是基于一種獨(dú)特的理念，挑戰(zhàn)了抗體工程中的一個(gè)重要的法則，”Watts說(shuō)。

    抗體與抗原之間的相互作用力通常被稱之為抗體的親和力（affinity）。親和力越高則表明抗體與抗原之間的相互作用力越強(qiáng)。長(zhǎng)期以來(lái)大多數(shù)的抗體工程技術(shù)人員都致力于合成出具有高親和力的抗體，從而確�？贵w能與抗原緊密的結(jié)合。

    Watts和另一位抗體工程人員Mark Dennis在最初是希望能夠合成出對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白具有高親和力的抗體。然而他們卻發(fā)現(xiàn)這些高親和力的抗體被阻止在血管中無(wú)法通過(guò)腦組織。Dennis由此推測(cè)抗體有可能是被轉(zhuǎn)鐵蛋白受體截留在了血管中，于是他開始設(shè)計(jì)合成低親和力的抗體。正如Dennis所預(yù)想的一樣，合成的低親和力抗體能夠更廣泛地分布到大腦中。

    “這是一個(gè)極好的范例，它表明在考慮多特異性蛋白質(zhì)治療時(shí)，我們必須拋開某些我們從單克隆抗體中學(xué)習(xí)到的規(guī)則和模式，”這一研究的負(fù)責(zé)人David Hilbert說(shuō)。

    目前Hilbert正在努力研發(fā)能同時(shí)識(shí)別5種不同靶蛋白的多特異性抗體。Hilbert認(rèn)為多特異性抗體的設(shè)計(jì)理念還可運(yùn)用到其他的領(lǐng)域，例如癌干細(xì)胞中�？茖W(xué)家們通常根據(jù)其表達(dá)的細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白來(lái)識(shí)別癌干細(xì)胞。然而由于這些表面標(biāo)志有時(shí)候也存在于其他的一些健康細(xì)胞中。常規(guī)的高親和力單克隆抗體會(huì)在靶向癌細(xì)胞的同時(shí)殺傷健康細(xì)胞，而低親和力的多靶向性抗體則能夠更具有選擇性地靶向癌干細(xì)胞。