摘要：近期國際著名期刊《自然》（Nature）雜志上同期發(fā)表的三篇文章證實(shí)FADD和caspase-8蛋白在發(fā)育過程中對(duì)另一種細(xì)胞程序性死亡（壞死性凋亡）信號(hào)通路發(fā)揮了重要的抑制作用。

    細(xì)胞凋亡是一個(gè)非常重要的生命過程，對(duì)胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生、組織內(nèi)正常細(xì)胞群的穩(wěn)定、機(jī)體的防御和免疫反應(yīng)、疾病或中毒時(shí)引起的細(xì)胞損傷、老化、腫瘤的發(fā)生進(jìn)展均起著重要作用，因此對(duì)其研究是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞凋亡的執(zhí)行可以通過內(nèi)源性和外源性兩條途徑執(zhí)行，內(nèi)源性途徑被認(rèn)為保守存在于所有多細(xì)胞動(dòng)物中，而外源性的途徑則被認(rèn)為是脊椎動(dòng)物所特有，是隨著適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的出現(xiàn)而協(xié)同出現(xiàn)的。

    過去的研究表明在外源性凋亡信號(hào)通路中，細(xì)胞通過激活的死亡受體招募接頭蛋白Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（FADD）， FADD進(jìn)而招募并激活caspase 8從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。FLIPL（FLICE-like inhibitory protein long）則可通過與FADD和caspase-8結(jié)合，阻斷死亡受體Fas和TNFRI誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。而近年來又有一些研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)FADD， caspase 8 和 FLIPL是胚胎發(fā)育必不可少的作用因子，表明它們有可能亦具有促存活功能，但科學(xué)家們對(duì)于具體信號(hào)機(jī)制卻了解得不是很清楚。近期國際著名期刊《自然》（Nature）雜志上同期發(fā)表的三篇文章證實(shí)這些蛋白在發(fā)育過程中對(duì)另一種細(xì)胞程序性死亡（壞死性凋亡）信號(hào)通路發(fā)揮了重要的抑制作用。

    推薦原文檢索：

    Oberst，A. et al. Catalytic activity of the caspase-8–FLIPL complex inhibits RIPK3-dependent necrosis. Nature 471， 363–367 （2011）

    Kaiser，W. J. et al. RIP3 mediates the embryonic lethality of caspase-8-deficient mice. Nature 471， 368–372 （2011）

    Zhang，H. et al. Functional complementation between FADD and RIP1 in embryos and lymphocytes. Nature 471， 373–376 （2011）

    在這三篇論文中研究人員都致力于探究凋亡與壞死性凋亡之間是否存在一些相互作用導(dǎo)致了caspase 8或 FADD缺失性胚胎死亡。在第一篇與第二篇論文中，Oberst研究小組與Kaiser研究小組分別構(gòu)建了缺失caspase 8 和RIPK3的模型小鼠。研究人員發(fā)現(xiàn)不同于caspase 8缺陷型小鼠，caspase 8 和RIPK3雙基因敲除小鼠能夠存活下來。在第三篇文章中，Zhang等證實(shí)FADD基因敲除小鼠胚胎顯示RIPK1水平顯著增高，出現(xiàn)大量的壞死性凋亡。而FADD 和 RIPK1雙基因敲除的小鼠則能夠完好地存活。這些研究結(jié)果表明在胚胎發(fā)育過程中FADD和caspase 8是通過抑制RIPK1和 RIPK3的功能促使細(xì)胞存活的。

    在接下來的體外實(shí)驗(yàn)中，Oberst研究小組及Kaiser研究小組發(fā)現(xiàn)在缺失caspase 8 和 RIPK3的年輕小鼠T細(xì)胞增殖正常，但是雙基因敲除的老年小鼠則顯示了異常的T細(xì)胞積聚。這一現(xiàn)象表明盡管在缺失RIPK3的情況下，caspase 8并非是胚胎發(fā)育的必需條件，然而它卻在維持成體免疫系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要的作用。Zhang等發(fā)現(xiàn)RIPK1缺陷可修復(fù)FADD缺失的T細(xì)胞增殖，但對(duì)FADD缺失的B細(xì)胞則無此效應(yīng)，這表明FADD有可能以特異性細(xì)胞類型的方式抑制了RIPK1介導(dǎo)的壞死性凋亡。

    這三項(xiàng)研究的結(jié)果表明在胚胎發(fā)育，尤其是在免疫系統(tǒng)發(fā)育過程中FADD–caspase 8介導(dǎo)的凋亡抑制了RIPK1和RIPK3依賴的壞死性凋亡。