概述

　　多發(fā)性骨髓瘤 （multiple myelorna，MM） 是漿細(xì)胞異?？寺⌒栽錾膼盒约膊?。異常漿細(xì)胞 （ 或稱骨髓瘤細(xì)胞）的克隆性增殖，浸潤骨骼和軟組織，血清中出現(xiàn)異常單克隆免疫球蛋白（即M蛋白），正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿內(nèi)出現(xiàn)本周蛋白，最后導(dǎo)致骨骼破壞、貧血和腎功能損害，而正常漿細(xì)胞分泌的免疫球蛋白減少致免疫功能異常。我國骨髓瘤發(fā)病率約為 1/10 萬，低于西方工業(yè)發(fā)達(dá)國家（ 約4/10 ） .發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3∶2 .

　　病因和發(fā)病機制

　　迄今尚未完全闡明。有學(xué)者認(rèn)為人類8型皰疹病毒 （human herpesvirus-8 HHV-8） 參與了骨髓瘤的發(fā)生。目前認(rèn)為骨髓瘤細(xì)胞起源于B記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞。細(xì)胞因子白介素 6（IL-6） 是促進(jìn) B 細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。進(jìn)展性骨髓瘤患者骨髓中 IL-6 異常升高，提示以 IL-6 為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)可引起骨髓瘤細(xì)胞增生。現(xiàn)認(rèn)為 IL-6 是骨髓瘤細(xì)胞的生長因子， IL-6 促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞增生，抑制骨髓瘤細(xì)胞凋立。此外，電離輻射、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染可能與MM的發(fā)病有關(guān)。

　　病理生理和臨床表現(xiàn)

　　一、骨髓瘤細(xì)胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞所引起的臨床表現(xiàn)（ 一 ） 骨骼破壞骨髓瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)大量增生的同時，由基質(zhì)細(xì)胞衍變而來的成骨細(xì)胞過度表達(dá) IL-6 ，激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至溶骨性破壞。骨痛常為早期的主要癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒踊蚺篌E然劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞浸潤骨鏘時可引起局部腫塊，多見于肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病的特征。少數(shù)病例僅有單個骨骼損害，稱為孤立性骨瘤。

　?。?二 ） 髓外浸潤經(jīng)尸解證實，約70%的患者有髓外骨髓瘤細(xì)胞浸潤。病程長者，機會更多。

　　1. 淋巴結(jié)及腎等受累器官腫大臨床發(fā)現(xiàn)肝大者約占 40% ，半數(shù)有脾大。

　　2. 神經(jīng)浸潤 臨床上以胸、腰椎破壞壓縮以及壓迫脊髓所致的截癱易見，其次為神經(jīng)根損害。腦膜如有骨髓瘤細(xì)胞浸潤可致腦神經(jīng)癱瘓，但較少見。 3%~5% 的患者可出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變，呈雙側(cè)對稱性遠(yuǎn)端感覺和運動障礙。如同時有多發(fā)性神經(jīng)病變 （P） 、器官腫大 （O） 、內(nèi)分泌病 （E） 、單株免疫球蛋白血癥 （M） 和皮膚改變 （S） 者，稱之為 POEMS 綜合征。

　　3. 孤立性病變僅見于軟組織者，如口腔及呼吸道等，稱之為髓外骨髓瘤。

　　4. 多發(fā)性骨髓瘤也可發(fā)展為漿細(xì)胞白血病，大多屬IgA型，癥狀同其他急性白血病，外周血中漿細(xì)胞大于2.0 × 10 6 /L.二、血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn)（ 一 ） 感染正常多克隆免疫球蛋白減少及中性粒細(xì)胞減少者，容易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀痕彥多見。

　?。?二 ） 高粘滯綜合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液粘滑倒高，引起血流緩慢、組織痕血和缺氧，在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。

　?。?三 ） 出血傾向以鼻出血和牙跟出血為多見，皮膚紫癜也可發(fā)生。出血的原因有：①血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；②凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性，對血管壁也有損傷。

　?。?四 ） 淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見于舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經(jīng)以及其他內(nèi)臟。如果 M 蛋白為冷球蛋白，則可引起雷諾現(xiàn)象。

　　三、腎功能損害為本病的重要表現(xiàn)之一。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿甚至急性腎衰竭，為僅次于感染的致死原因。發(fā)病機制有以下幾方面：①游離輕鏈 （ 本周蛋白 ） 被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞漿內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損，如蛋白管型阻塞，則導(dǎo)致腎小管擴張；②高血鈣引起多尿，以至少尿；③尿酸過多，沉積在腎小管，導(dǎo)致尿酸性腎病。國內(nèi)報道 130 例患者中發(fā)生慢性腎衰竭者有 24.6% .急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血象貧血可為首見征象，多屬正常細(xì)胞性貧血。血片中紅細(xì)胞排列成錢串狀 （ 緡錢狀疊連 ） ，可伴有少數(shù)幼粒、幼紅細(xì)胞。血沉顯著增快。晚期有全血細(xì)胞減少，并可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，超過 2.0 × 10 9 /L 者稱為漿細(xì)胞白血病。

　　二、骨髓主要為漿細(xì)胞系異常增生 （ 至少占有核細(xì)胞數(shù)的 15%）， 并伴有質(zhì)的改變。骨髓瘤細(xì)胞大小形態(tài)不一，成堆出現(xiàn)。細(xì)胞漿呈灰藍(lán)色，有時可見多核 （2~3 個核 ）， 核內(nèi)有核仁 1~4 個，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯膠藍(lán)顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體 （Rus- sel 小體 ） 或大小不等的空泡 （mott cell） .核染色質(zhì)稍疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪排列。鑒于漿細(xì)胞瘤灶呈散在分布，最好自骨壓痛處或多部位穿刺，可提高陽性率。電鏡下骨髓瘤細(xì)胞有發(fā)達(dá)的高爾基體和擴張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，后者常呈板層狀或囊泡狀。漿細(xì)胞瘤的細(xì)胞免疫表型為 CD38 + 、 CD56 + ， 80% 的骨髓瘤患者 IgH 基因克隆重排陽性。

　　三、血液生化檢查（ 一 ） 單克隆免疫球蛋白血癥的檢查1. 蛋白電泳正常免疫球蛋白由多克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生，所以血清蛋白電泳顯示不均一性的波形。骨髓瘤患者漿細(xì)胞克隆異常增殖，產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)相同的單克隆免疫球蛋白或輕鏈片段。因此 75% 的患者血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的 M 蛋白 （myeloma protein） . 2. 免疫電泳可確定 M 蛋白的性質(zhì)并對骨髓瘤進(jìn)行分型：①單克隆免疫球蛋白，其分子結(jié)構(gòu)一致，輕鏈僅具一種抗原性，不是κ鏈即為λ鏈； IgG 型骨髓瘤約占 52%， IgA 型占 21% ，個別為 IgD 型， IgE 型及 IgM 型均極罕見。②游離的κ或入鏈，輕鏈型骨髓瘤約占 11% .③約 1% 的患者血清或尿中不能分離出 M 蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數(shù)患者血中尚存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈?zhǔn)窃\斷重鏈病的重要證據(jù)。

　　3. 血清免疫球蛋白定量測定顯示骨髓瘤患者單克隆免疫球蛋白增多的同時，正常免疫球蛋白減少。

　?。?二 ） 血鈣、磷測定因骨質(zhì)廣泛破壞，出現(xiàn)高鈣血癥。晚期腎功能減退，血磷也增高。由于本病主要為溶骨性改變而無新骨形成，所以血清堿性磷酸酶一般正常或輕度增加。

　?。?三 ） 血清β 2 微球蛋白及血清乳酸脫氫酶活力兩者均高于正常。β 2 微球蛋白是由漿細(xì)胞分泌的，與全身骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。血清乳酸脫氫酶也可反映腫瘤負(fù)荷，所以可用以提示預(yù)后和預(yù)測治療效果。

　?。?四 ） 白細(xì)胞介素6和C反應(yīng)蛋白（CRP）

　　骨髓瘤患者的血清IL-6和CRP呈正相關(guān)。血清IL-6和血清可溶性IL-6受體 （sIL-6R） 反映疾病的嚴(yán)重程度。

　　（ 五 ） 尿和腎功能檢查90%以上的患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌所可增高。約半數(shù)患者原中出現(xiàn)本周蛋白 （Benee Jones protein）， 當(dāng)尿液逐漸加溫至 45 ℃ ~60 ℃時，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點時重新溶解，再冷至 60 ℃以下，又出現(xiàn)沉淀。尿蛋白電泳時，在β區(qū)或β區(qū)與γ區(qū)之間出現(xiàn)濃集區(qū)帶，即本周蛋白。本周蛋白是游離輕鏈構(gòu)成，分子量小，可在腫大量排出，故血清中常不能發(fā)現(xiàn)。

　　四、 X 線檢查可有以下三種X線發(fā)現(xiàn)：①早期為骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；②典型病變?yōu)閳A形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊性、股骨、股骨等處；③病理性骨折，常發(fā)生于肋骨、脊柱、胸骨。少數(shù)早期患者可無骨髓X線表現(xiàn)。為避免誘發(fā)急性腎衰竭，應(yīng)禁止進(jìn)行X線靜脈腎孟造影檢查。

　　五、 99m 锝 - 亞甲基二麟酸鹽 （ 99m Tc-MDP） γ骨顯像可較X線提前3~6個月發(fā)現(xiàn)骨病變。

　　診斷一、國內(nèi)MM診斷標(biāo)準(zhǔn)①骨髓中漿細(xì)胞>15% ，且有形態(tài)異常，或組織活檢證實為骨髓瘤；

　?、谘逯杏写罅康腗蛋白 （IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L） 或尿中本周蛋白 >Ig24h ；少數(shù)病例可以出現(xiàn)雙克隆或三克隆性免疫球蛋白。

　?、蹮o其他原因的溶骨性病變或廣泛的骨質(zhì)疏松。

　　診斷 IgM 型時一定要具備三項，僅有①、③兩項者屬不分泌型；如僅有①、②兩項者，須除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥及意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥。

　　二、臨床分期1、Bataille 提出簡易分期如下：

　　I 期：血清β 2 微球蛋白 <6.0mg/L ，血清白蛋白 >30g/L ；

　?、蚱冢貉濡?2 微球蛋白 >6.0mg/L， 血清白蛋白 >30g/L ；

　　Ⅲ期：血清β 2 微球蛋白 >6.0mg/L， 血清白蛋白 <30g/L . 2、臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：

　　I 期：①血紅蛋白＞100g/L；②血清鈣正常；③X線檢查無異常發(fā)現(xiàn)；④M蛋白水平IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，尿中    輕鏈＜4g/24h；⑤瘤細(xì)胞數(shù)＜0.6×10 12/㎡.符合前4項。

　?、蚱冢航橛贗 期和Ⅲ期之間。

　　Ⅲ期：①血紅蛋白＜85g/L；②高鈣血癥；③進(jìn)展性溶骨病變；④M蛋白水平IgG＞70g/L，IgA＞50g/L，尿中    輕鏈＞12g/24h；⑤瘤細(xì)胞數(shù)＞1.2×10 12/㎡.符合前4項中的任何一項或一項以上。

　　鑒別診斷一、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：

　　可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等引起。漿細(xì)胞一般不超過 15% 且無異常，反應(yīng)性漿細(xì)胞的免疫表情 CD38 + 、 CD56 + 不同， IgH 基因克隆性重排陰性且不伴有 M 蛋白。

　　二、巨球蛋白血癥：

　　本病系骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞大量克隆性增生所致， M 蛋白為 IgM ，無骨質(zhì)破壞，與 IgM 型多發(fā)性骨髓瘤不同。

　　三、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥：

　　除有 M 蛋白外并無臨床表現(xiàn)，既無骨骼病變，骨髓中漿細(xì)胞增多也不明顯。單克隆免疫球蛋白一般少于 10g/L ，且歷經(jīng)數(shù)年而無變化，血清β 2 微球蛋白正常。個別在多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。

　　四、反應(yīng)性單克隆免疫球蛋白增多癥：

　　偶見于慢性肝炎、自身免疫病、淋巴瘤、白血病等；蛋白尿也偶見于淋巴瘤、白血病和癌腫患者。這些疾病均無克隆性骨髓痛細(xì)胞增生。

　　五、骨轉(zhuǎn)移瘤：

　　骨轉(zhuǎn)移瘤有骨痛和骨質(zhì)破壞，但后者往往伴有成骨過程，骨缺損周圍有骨密度增加，且常伴血清堿性磷酸酶升高，與骨髓瘤的鑿孔樣溶骨性改變不同。骨髓涂片檢查如發(fā)現(xiàn)成堆的癌細(xì)胞或發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，將有助于鑒別。多發(fā)性骨髓瘤的骨病變還須與老年性骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥相鑒別。

　　治療

　　一、化學(xué)治療抗骨髓瘤化學(xué)治療的療效標(biāo)準(zhǔn)，以M蛋白減少 75% 以上或尿中本周蛋白排出量減少90%以上 （24 小時尿本周蛋白排出量小于 0.2g） ，即認(rèn)為治療顯著有效。

　　初治病例可先選用 MP 方案。如果 MP 無效或緩解后又復(fù)發(fā)者，應(yīng)作為難治性病例，可使用 VAD 或 M2 方案。MP方案對90%左右的患者有效，其中40%達(dá)上述療效標(biāo)準(zhǔn)，中位存活期為 21~30 個月。VAD方案對45%~66%的難治病例有效，中位存活期為11~16個月。 M2 方案的有效率為 80%， 中位存活期為48個月，但各家報告很不一致。但對 MP方案無效者試用M2方案，部分能達(dá)緩解。

　　二、沙利度胺 （ 反應(yīng)停 ）

　　有抑制新生血管生長的作用，近年用來治療多發(fā)性骨髓瘤取得了一定療效。用法為 50~600mg/d ，分 2~3 次口服，對部分骨髓瘤患者治療有效。本藥可致畸胎，妊娠婦女禁用本藥。

　　三、骨質(zhì)破壞的治療二磷酸鹽有抑制破骨細(xì)胞的作用，常用帕米麟酸鎖每月 60~90mg 靜脈點滴，可減少疼痛，部分患者出現(xiàn)骨質(zhì)修復(fù)。放射性核素內(nèi)照射有控制骨損害、減輕疼痛的療效。

　　四、造血干細(xì)胞移植20 世紀(jì) 80 年代起試用異基因骨髓移植治療，預(yù)處理一般多采用大劑量美法侖 （140~200mg/m 2 ） 和分次全身放射治療，如有條件可采用大劑量 （20Gy） 放射性核素 153 Sm （ 153 釤 ） 內(nèi)照射?，F(xiàn)有經(jīng)驗表明應(yīng)爭取早期治療，先用化療誘導(dǎo)緩解，然后移植，效果較好。療效與年齡、性別無關(guān)。為控制移植物抗宿主病的發(fā)生率，應(yīng)嚴(yán)格選擇供髓者或?qū)σ浦参镒魅?T 細(xì)胞處理。如無合適的供者，則可作自身外周造血干細(xì)胞移植，如能進(jìn)行純化的自身 CD34 十 細(xì)胞移植，則可減少骨髓瘤細(xì)胞污染，提高療效。

　　預(yù)后

　　骨髓瘤出現(xiàn)典型癥狀后的自然病程為6~12 個月，經(jīng)有效化療后可明顯延長病程長達(dá)3年左右。影響本病預(yù)后的因素有：臨床分期、免疫球蛋白分型、漿細(xì)胞分化程度、血清β2微球蛋白水平、血清乳酸脫氫酶水平和漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)。導(dǎo)致患者死亡的主要原因有感染、腎功能衰竭或多器官功能衰竭。5%的患者經(jīng)有效治療后可達(dá)到完全緩解，即不能查到 M 蛋白，骨髓恢復(fù)正常。緩解期一般不超過 18 個月，生存期約 30~36 個月。低腫瘤負(fù)荷且對 MP 方案治療反應(yīng)良好的患者也占 5% 左右，生存期可達(dá) 10~15 年。少數(shù)患者治療無效，病情迅速惡化；或因反復(fù)使用燒化劑致骨髓衰竭，有時可發(fā)展成 MDS 或急性髓系白血病。