概述

　　血友病 （hemophilia） 是一組因遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病。包括血友病 A （因子Ⅷ、AHG缺乏），血友病 B （因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及遺傳性因子 XI 缺乏癥。其中以血友病 A 最為常見，除外血管性血友病 （vWD） ，約占先天性出血性疾病的 85% .臨床特征為有陽性家族史、幼年發(fā)病、自發(fā)或輕度外傷后出血不止、血腫形成及關(guān)節(jié)出血。血友病的社會(huì)人群發(fā)病率為 （5~10）/10 萬，嬰兒發(fā)生率約 l/5000 .血友病 A 、B 及遺傳性因子XI缺乏的比較發(fā)病率為16∶3∶1，我國的血友病中，血友病 A 約占80%，血友病B約占15%，遺傳性 FXI 缺乏癥則極少見。

　　病因和遺傳方式

　　一、病因血友病 A 又稱遺傳性抗血友病球蛋白缺乏癥或 F Ⅷ∶C缺乏癥。FⅧ由兩部分組成：即 Fm 凝血活性部分 （FⅧ∶C） 和 vWD 因子 （vWF） .兩者以復(fù)合物形式存在于血漿中。前者具有凝血活性，被激活后參與FX的內(nèi)源性激活；后者作為一種粘附分子，參與血小板與受損血管內(nèi)皮的粘附，并有穩(wěn)定及保護(hù)FⅧ∶C 的作用。FⅧ∶C 缺乏是血友病 A 的發(fā)病基礎(chǔ)。 FⅧ∶C 基因位于 X 染色體長臂末端 （Xq28） ，當(dāng)其因遺傳或突變而出現(xiàn)缺陷時(shí)，人體不能合成足夠量的 FⅧ∶C ，導(dǎo)致內(nèi)源性途徑凝血障礙及出血傾向的發(fā)生。

　　血友病B又稱遺傳性FⅨ缺乏癥。FⅨ為一種單鏈糖蛋白，被Ⅸa等激活后參與內(nèi)源性 FX 的激活。FⅨ基因亦位于X染色體長臂末端 （Xq26-q） .當(dāng)其因遺傳或突變而發(fā)生缺陷時(shí)，不能合成足夠量的FⅨ，造成內(nèi)源性途徑凝血障礙及出血傾向。

　　遺傳性 F Ⅺ缺乏癥又稱 Rosenthal 綜合征。

　　二、遺傳方式先天性因子Ⅷ缺乏為典型的X連鎖隱性遺傳，由女性傳遞，男性發(fā)病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色體?；疾∧行耘c正常女性婚配，子女中男性均正常，女性為傳遞者；正常男性與傳遞者女性婚配，子女中男性半數(shù)為患者，女性半數(shù)為傳遞者；患者男性與傳遞者女性婚配，所生男孩半數(shù)有血友病，所生女孩半數(shù)為血友病，半數(shù)為傳遞者。約30％無家族史，其發(fā)病可能因基因突變所致。

　　因子Ⅸ缺乏的遺傳方式與血友病A相同，但女性傳遞者中，因子Ⅸ水平較低，有出血傾向。因子Ⅺ缺乏，均導(dǎo)致血液凝血活酶形成發(fā)生障礙，凝血酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，纖維蛋白原也不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而易發(fā)生出血。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、出血出血嚴(yán)重程度與血友病的類型及相關(guān)因子缺乏的程度有關(guān)。血友病A出血較重，血友病 B 則較輕。按血漿FⅧ∶C的活性，可將血友病A分為輕、中、重 3 型：①重型：FⅧ∶C 活性低于健康人的 1% ；②中型： F Ⅷ∶ C 活性相當(dāng)于健康人的 1%~5% ；③輕型： FⅧ∶C 活性相當(dāng)于健康人的 5%~25% .血友病的出血多為自發(fā)性或輕度外傷后出血不止，且具備下列特征：①生來俱有，伴隨終身，但罕有出生時(shí)臍帶出血；②常表現(xiàn)為軟組織或深部肌肉內(nèi)血腫；③負(fù)重關(guān)節(jié)如膝、跺關(guān)節(jié)等反復(fù)出血甚為突出，最終可致關(guān)節(jié)腫脹、僵硬、畸形，可伴骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)骨化及相應(yīng)肌肉萎縮 （ 血友病關(guān)節(jié) ） .重癥患者可發(fā)生嘔血、咯血，甚至顱內(nèi)出血。但皮膚紫癜極罕見。

　　二、血腫壓迫癥狀及體征血腫壓迫周圍神經(jīng)可致局部疼痛、麻木及肌肉萎縮；壓迫血管可致相應(yīng)供血部位缺血性壞死或痕血、水腫；口腔底部、咽后壁、喉及頸部出血可致呼吸困難甚至窒息。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、常規(guī)檢查出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間均正常。凝血時(shí)間（試管法）在重型血友病延長（V111：C濃度低于1～2％時(shí)延長，＞4％可正常）。

　　二、初篩試驗(yàn)①凝血酶原消耗試驗(yàn)（PCT），正常＞25秒，＜20秒為異常。②白陶土部分凝血活酶時(shí)間（APTT），是敏感的過篩試驗(yàn)。一般以35～45秒為正常范圍，超過正常對照10秒以上有意義。Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纖維蛋白原減少時(shí)也可延長，須加鑒別。③簡易凝血活酶生成試驗(yàn)（STGT）正常值為10～14秒，＞15秒為異常。血友病 A 各型篩選試驗(yàn)結(jié)果：輕型：APTT可延長，PCT正常，STGT多異常；中型：APTT延長，PCT縮短，STGT異常；重型：APTT延長，PCT縮短，STGT異常。

　　三、確診試驗(yàn)用凝血活酶生成試驗(yàn)（STGT、Biggs TGT）做糾正試驗(yàn)，確定血友病類型。利用下述糾正劑特點(diǎn)，即能對三種血友病做出鑒別。凝血活酶生成不良只能被正常吸附血漿糾正者為血友病A；凝血活酶生成不良只能被正常吸附血清糾正者為血友病B；凝血活酶生成不良能被正常吸附血漿糾正、又能被正常血清糾正者為因子Ⅺ缺乏癥。

　　四、因子活性測定采用一期法，將已知有關(guān)因子缺乏的血漿做為基質(zhì)血漿，加入兔腦浸出液，白陶土懸液、氯化鈣及不同稀釋度血漿，按凝固時(shí)間制成有關(guān)因子活性曲線。然后對受檢標(biāo)本進(jìn)行換算，以確定病情程度，根據(jù)Ⅷ：C百分率分型，重型＜2％，中型2～5％，輕型6～25％，亞臨床型＞45％。因子Ⅸ分型不同。

　　診斷（ 一 ） 血友病 A 1. 臨床表現(xiàn) ①男性患者，有或無家族史，有家族史者符合X 連鎖隱性遺傳規(guī)律；關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，可呈自發(fā)性，或發(fā)生于輕度損傷、小型手術(shù)后，易引起關(guān)節(jié)畸形及血腫。

　　2. 實(shí)驗(yàn)室檢查 ① CT 正?；蜓娱L；② APTT 多數(shù)延長， PCT 、 STGT 多數(shù)異常；③ TGT 異常，并能被領(lǐng)吸附正常血漿糾正；④ F Ⅷ∶ C 水平明顯低下；⑤ vWFAg 正常， F Ⅷ∶ C/vWFAg 比值降低。

　?。?二 ） 血友病 B 1. 臨床表現(xiàn) 基本同血友病 A ，但程度較輕。

　　2. 實(shí)驗(yàn)室檢查 ① APTT 延長， PCT 縮短；② TGT 延長，不能被領(lǐng)吸附正常血漿糾正；③ F Ⅸ抗原及活性明顯減低。

　　（ 三 ） 遺傳性因子 XI 缺乏 本病國內(nèi)極少見，診斷標(biāo)準(zhǔn)從略。

　?。?四 ） 攜帶者及胎兒產(chǎn)前診斷 采用 FⅧ∶C、FⅨ定量檢測、 PCR 技術(shù)及基因芯片等，可對攜帶者及胎兒作出診斷，以利優(yōu)生優(yōu)育。

　　鑒別診斷1、血管性血友?。╒on Willebrand病）

　　其特點(diǎn)是常染色體顯性遺傳，血漿中缺乏因子Ⅷ相關(guān)Vw因子（ⅧR：WF）及因子Ⅷ相關(guān)抗原（ⅧR：Ag）。Ⅷ：RWF具有ⅧR：RCF，ⅧR：WF／BT和ⅧR：WF／GB活性。本病特點(diǎn)是出血時(shí)間延長，阿司匹林耐量試驗(yàn)陽性，血小板對玻璃珠的粘附性降低，對瑞斯托霉不聚集，血漿中因子Ⅷ：C和ⅧR：Ag減低，Ⅷ：C／Ⅷ：Ag比值增高。臨床上以皮膚粘膜出血為主。

　　2、循環(huán)中有抗凝物質(zhì)其中以因子Ⅷ抑制物最常見，后者APTT延長，不能為小量正常血漿所糾正，若以患者血漿按不同比例加入正常血漿溫育，混合血漿的因子Ⅷ∶C 水平隨溫育時(shí)間呈進(jìn)行性下降，表示患者血漿中有因子抑制物存在。

　　治療

　　一、局部止血治療包括局部壓迫、放置冰袋、局部用血漿、止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等。

　　二、替代療法（一）輸血漿為輕型血友病的首選有效療法。新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含有所有的凝血因子。因子Ⅷ：C不穩(wěn)定，生物半衰期為8～12小時(shí)。因子Ⅸ較穩(wěn)定，可輸5天以內(nèi)的庫存血，一次最大安全量為10～15ml/kg.輸注1.000ml血漿可使因子Ⅷ提高正常的20～25％，不易達(dá)到25％以上，重癥出血需提高到正常的25～40％。因子Ⅸ易彌散至血管外，輸血漿15～20ml/kg，僅可使之升高5～10％，故對嚴(yán)重出血，必須用因子Ⅸ濃縮劑。因子Ⅺ不易彌散，一次輸血漿7～20ml/kg，可使因子濃度提高30～50%，且可持續(xù)1～2天，對重癥出血可達(dá)止血濃度。維持量可酌情5～10ml/kg/每12小時(shí)或每日。術(shù)后用到10～14天或至傷口愈合。

　　需要輸入的凝血因子理論值計(jì)算法需要輸入的血漿量（ml）＝（要求達(dá)到的血漿水平％－測得的血漿%）×血漿容積。

　　血漿容積（L）＝體重（kg）×0.07×（1－紅細(xì)胞壓積％）

　　計(jì)算出理論值后，尚需根據(jù)彌散和生物半壽期以及實(shí)際有效率，決定是否需用首劑負(fù)荷量以及間隔多少時(shí)間補(bǔ)充一次。

　?。ǘ├涑恋砦锼蜃英^新鮮血漿高5～10倍。須冷凍干燥存于－20°C下，室溫下放1小時(shí)活性即喪失50％，故應(yīng)于1小時(shí)之內(nèi)輸完。

　?。ㄈ┲屑兌纫蜃英苿┮驯粡V泛用于臨床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存，用時(shí)加蒸餾水溶解靜脈滴注，用于重度血友病。國外已有高純度因子Ⅷ。

　?。ㄋ模┠冈瓘?fù)合物濃縮劑即因子Ⅸ濃縮劑中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。

　　后二者劑量，輕型出血5～10U/kg/次，1-2次，中度出血30U／kg／次，重度出血50U／kg，連用4～5日或傷口愈合。每單位因子相當(dāng)于男性新鮮血漿1ml.三、藥物治療1、去氨基－D－精氨酸血管加壓素（DDAVP）

　　可使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ⅧR：Ag，而Ⅷ：C的升高與ⅧR：Ag上升有關(guān)，有后可使Ⅷ：C增加2～3倍，但對嚴(yán)重血友病無效，常用于輕型血友病甲及血管性假血友病。0.3～0.5ug/kg，以30ml生理鹽水稀釋后在20分鐘內(nèi)靜脈點(diǎn)滴完畢。12小時(shí)后重復(fù)一次，每療程2～5次，亦可局部應(yīng)用，但劑量須加大。副作用心率過快，顏面潮紅，有抗利尿作用。DDAVP可促進(jìn)纖溶酶活化素的釋放，激活纖溶系統(tǒng)，故應(yīng)同時(shí)應(yīng)用6－氨基已酸1g，每日三次口服，也可先用1g靜注，后改為口服。

　　2、腎上腺皮質(zhì)激素用于大關(guān)節(jié)血腫、喉部出血、血尿及長期使用因子Ⅷ制劑而產(chǎn)生抗體者，改善毛細(xì)血管通透性，加速減輕關(guān)節(jié)出血所致的炎性反應(yīng)，加速血腫吸收。常用潑尼松40-60mg/d，連用3-7日，以后逐漸減量，一般不超過2周。

　　3、抗纖溶劑用于口腔傷口及拔牙出血。常用氨基己酸0.1g/kg，口服，3-4次/每日，或4-6g溶于5%葡萄糖液或生理鹽水內(nèi)靜脈注射。也可用氨基甲酸每次100-200mg加入葡萄糖液內(nèi)靜脈推注或滴注。對泌尿道出血患者不宜使用抗纖溶劑，以避免血塊形成引起梗阻。

　　4、達(dá)那唑（danazol）

　　可使因子Ⅷ濃度上升，300-600mg/d，頓服或分次口服，連服14天。對輕、中型者療效好。

　　四、家庭治療血友病患者的家庭治療在國外已廣泛應(yīng)用。除有抗 F Ⅷ∶ C 抑制性抗體、病情不穩(wěn)定、小于 3 歲的患兒外，均可安排家庭治療。血友病患者及其家屬應(yīng)接受有關(guān)疾病的病理、生理、診斷及治療知識(shí)的教育，家庭治療最初應(yīng)在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行。在某些血液中心，規(guī)定每年對血友病患者進(jìn)行兩次繼續(xù)教育。教育內(nèi)容廣泛，除傳授注射技術(shù)外，還包括血液病學(xué)、矯形外科、精神學(xué)、心理學(xué)以及艾滋病防治的有關(guān)知識(shí)，以及病毒性肝炎的預(yù)防知識(shí)等。

　　五、外科治療有關(guān)節(jié)出血者應(yīng)在替代治療的同時(shí)，進(jìn)行固定及理療等處理。對反復(fù)關(guān)節(jié)出血而致關(guān)節(jié)強(qiáng)直及畸形的患者，可在補(bǔ)充足量FⅧ∶C 或FIX的前提下，行關(guān)節(jié)成型或置換術(shù)。

　　六、基因療法現(xiàn)正在研究將決定 FⅧ∶C 、FIX及FXI合成的正?；?，通過載體以直接或間接方式轉(zhuǎn)導(dǎo)人患者體內(nèi)的方法，以糾正血友病的基因缺陷，生成足夠的 FⅧ∶C、FⅨ或 FⅪ。

　　預(yù)防

　　由于本病目前尚無根治方法，因此預(yù)防更為重要。血友病的出血多數(shù)與損傷有關(guān)，預(yù)防損傷是防止出血的重要措施之一，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)向患者家屬、學(xué)校、工作單位及本人介紹有關(guān)血友病出血的預(yù)防知識(shí)。對活動(dòng)性出血的患者，應(yīng)限制其活動(dòng)范圍和活動(dòng)強(qiáng)度。一般血友病患者，應(yīng)避免劇烈或易致?lián)p傷的活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)及工作，可減少出血的危險(xiǎn)；建立遺傳在詢，嚴(yán)格婚前檢查，攜帶者在妊娠早期應(yīng)行產(chǎn)前診斷，以利優(yōu)生優(yōu)育。