Gilbert于1911年首次報(bào)道阿司匹林可誘發(fā)哮喘樣發(fā)作。1922年Widal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘與鼻息肉之間的關(guān)系，上述三者后來被稱為阿司匹林三聯(lián)癥（airintriad）［1］。1928年vanLeeuwen通過阿司匹林內(nèi)服激發(fā)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)約16%的哮喘患者可因服用阿司匹林而誘發(fā)哮喘。隨后的許多研究表明存在一種特殊類型的哮喘，即阿司匹林哮喘（AIA）。在AIA患者，除阿司匹林外，其它多種非皮質(zhì)激素類解熱鎮(zhèn)痛藥物（AIDs）亦可誘發(fā)哮喘發(fā)作。AIA引起人們注意的原因除具有特殊的誘發(fā)因素外，還因其多為重癥、糖皮質(zhì)激素依賴性難治病例，所以病死率較高。我們結(jié)合自己診治AIA的經(jīng)驗(yàn)就該病作一綜述。

　　一、流行病學(xué)資料

　　根據(jù)美國心肺血液病研究院及世界衛(wèi)生組織（NHLBI/WHO）的工作報(bào)告，全球范圍內(nèi)AIA占哮喘患者總數(shù)的4%～28%。日本AIA研究會(huì)的資料表明，日本AIA約為哮喘患者總數(shù)的9.8%。國內(nèi)目前尚無系統(tǒng)流行病學(xué)資料。1985年張茸和張宏譽(yù)［2］報(bào)道，AIA患者約占同期哮喘患者的1.9%～2.7%。我們通過對(duì)85例連續(xù)哮喘患者行激發(fā)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AIA患者6例，檢出率為7%。有關(guān)AIA患病率的報(bào)道因調(diào)查對(duì)象及所用方法的不同而存在很大差異。國外資料表明，如僅根據(jù)病史或采用問卷調(diào)查，哮喘患者中AIA的檢出率在0.2%～4.5%之間；而采用病史結(jié)合激發(fā)試驗(yàn)則檢出率顯著提高。特別需要指出的是ector等［3］工作表明，在無阿司匹林類藥物不耐受病史的171患者中通過激發(fā)試驗(yàn)檢出15例（9%）AIA患者，而在有阿司匹林類藥物不耐受病史的41例中激發(fā)試驗(yàn)陰性者14例（34%）。顯然，僅根據(jù)病史診斷AIA存在明顯不足。兒童哮喘患者中AIA病例亦并不少見，通過激發(fā)試驗(yàn)調(diào)查，其兒童AIA在兒童哮喘患者中至少占10%。

　　二、臨床表現(xiàn)

　　根據(jù)日本藤田保健衛(wèi)生大學(xué)的資料，AIA的臨床特征包括：（1）女性患者稍多；（2）發(fā)病年齡多在20～50歲左右；（3）一般無兒童哮喘史，哮喘家族史與特應(yīng)性哮喘患者接近；（4）初診（明確AIA診斷前）時(shí)重癥患者占60%左右，確診為AIA后通過自我管理的加強(qiáng)，重癥患者例數(shù)可減少；（5）糖皮質(zhì)激素依賴者近50%；（6）多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎及嗅覺異常。其中鼻息肉與嗅覺異常在其它類型哮喘中較少見，因而較具特征性；（7）末梢血中嗜酸細(xì)胞比例與另兩型哮喘無差異；約2%的AIA患者合并有特應(yīng)性特征，血IgE水平增高。

　　三、發(fā)病機(jī)制

　　1977年Szczeklik等［4］提出環(huán)氧化酶（COX）假說，認(rèn)為AIDs導(dǎo)致AIA的機(jī)制與這些藥物對(duì)呼吸道COX的抑制作用有關(guān)。支持該理論的證據(jù)可歸納為以下4點(diǎn)：

　　1.對(duì)COX有抑制作用的AIDs無一例外均可誘發(fā)AIA患者哮喘發(fā)作。

　　2.對(duì)COX無抑制作用的AIDs亦無誘發(fā)AIA患者哮喘發(fā)作的作用。

　　3.AIDs在體外對(duì)COX抑制作用的強(qiáng)度與其誘發(fā)AIA患者哮喘發(fā)作的強(qiáng)度呈正相關(guān)。

　　4.經(jīng)阿司匹林脫敏治療后，可出現(xiàn)對(duì)其它可抑制COX的AIDs的交叉脫敏現(xiàn)象。

　　AIDs對(duì)COX的抑制作用似乎僅為誘發(fā)哮喘的第一步。問題在于COX被抑制后又通過什么途徑導(dǎo)致哮喘發(fā)作？目前尚無確切的答案，但存在以下幾種可能［5，6］：

　　1.前列腺素（PG）生成不均衡？亦即具有氣管收縮作用的前列腺素F2α（PGF2α）及血栓素（TXA2）生成增多，而具有氣道擴(kuò)張作用的前列腺素E2（PGE2）及前列腺素I2（PGI2）等生成減少，導(dǎo)致氣道痙攣。

　　2.PGH2合成減少可刺激血小板或其它炎癥細(xì)胞產(chǎn)生毒性介質(zhì)。

　　3.大量證據(jù)表明，在AIA患者花生四烯酸代謝中的脂氧化酶（5-LO）活動(dòng)增強(qiáng)。最可能的機(jī)制為COX被抑制后，花生四烯酸的代謝由COX途徑轉(zhuǎn)到5-LO途徑，導(dǎo)致具有氣道收縮作用的白三烯（LTs）生成增多。COX途徑的主要產(chǎn)物之一為PGE2.體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在包括人類嗜酸細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞，PGE2均可抑制白三烯（LT）的合成［7］。預(yù)先吸入PGE2可完全阻斷阿司匹林導(dǎo)致的氣道收縮及伴隨的尿白三烯E4（LTE4）分泌增加［8，9］。因此，AIDs可能通過減弱肺內(nèi)PGE2對(duì)LT合成的抑制作用而產(chǎn)生不良作用。但是，另一個(gè)需要回答的問題是，為什么在非AIA哮喘患者，AIDs不引起LT的增加及哮喘發(fā)作？有作者表明，AIA患者LTC4合成表達(dá)亢進(jìn)［10］?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，無論在AIA或是非AIA患者，AIDs均可導(dǎo)致相同程度的PGE2合成減少，但在AIA患者，上述反應(yīng)可導(dǎo)致較多可生成LTC4的細(xì)胞的活化，因此僅在AIA患者上述反應(yīng)可引起LT釋放增加及支氣管收縮。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　4.因?yàn)榛ㄉ南┧岬拇x存在分室效應(yīng)，即COX途徑與5-LO途徑的代謝分別在不同代謝池中進(jìn)行，所以抑制COX途徑似不太可能直接導(dǎo)致脂氧化酶途徑代謝增加；因此，除上述通過PGE2的作用途徑外，AIDs還可能對(duì)5-LO代謝途徑有直接刺激作用。

　　5.AIA患者對(duì)氣道收縮性PG/LT的敏感性增高？現(xiàn)尚無證據(jù)表明AIA患者對(duì)PGF2α、白三烯C4（LTC4）及白三烯D4（LTD4）敏感性增大。有作者報(bào)道，AIA患者對(duì)LTE4氣道收縮作用的敏感性增強(qiáng)［11］，但亦有作者得出相反的結(jié)論［12］。

　　LT在AIA發(fā)病中的作用正受到越來越多的重視。許多證據(jù)表明，與非AIA哮喘患者比較，AIA患者的LT基礎(chǔ)生成水平較高。應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)可導(dǎo)致AIA患者尿、鼻分泌物及肺泡灌洗液中LTE4水平一過性增高。應(yīng)用抗LT藥物進(jìn)行的研究亦提示LT在AIA發(fā)病中起重要作用?？筁T藥物包括兩大類，一類為LT合成抑制劑（通過阻斷5-LO或5-LO激活蛋白）；另一類為各種特異性LT受體阻斷劑。

　　有文獻(xiàn)表明，抗LT藥物可顯著減輕阿司匹林引起的鼻部及氣道癥狀。還有作者發(fā)現(xiàn)，抗LT制劑具有支氣管舒張效應(yīng)，提示在AIA患者LT具有維持氣道平滑肌緊張性收縮的功能。

　　6.有作者認(rèn)為［13］，呼吸道病毒感染可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞。正常情況下該過程受到肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的PGE2的抑制。由于AIDs的作用，PGE2生成減少，上述抑制作用減弱，呼吸道病毒感染時(shí)，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞活化，通過氧自由基及毒性細(xì)胞介質(zhì)的作用導(dǎo)致哮喘發(fā)作。業(yè)已發(fā)現(xiàn)存在兩種不同的COX的同功酶：基質(zhì)型COX-1及誘導(dǎo)型COX-2，分別編碼于不同的基因［14］。COX-1在體內(nèi)大多數(shù)組織均有表達(dá)，具有在生理狀態(tài)下生成PG的功能。COX-2可在炎性刺激作用下，包括肺泡上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及血單核細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞內(nèi)生成。阿司匹林及消炎痛等可以低濃度導(dǎo)致AIA患者哮喘發(fā)作的AIDs對(duì)COX-1的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于其對(duì)COX-2的抑制作用。

　　現(xiàn)已合成出選擇性COX-2抑制劑，這些藥物對(duì)COX-2的抑制作用較其對(duì)COX-1的抑制作用強(qiáng)近1000倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，這類藥物具有強(qiáng)大的抗炎作用。引入臨床后可為AIA的治療及AIA發(fā)病機(jī)制的研究提供新的手段。

　　四、診斷與治療

　　如前所述，若僅根據(jù)病史來診斷AIA，則可能出現(xiàn)一定程度的假陽性及假陰性。激發(fā)試驗(yàn)為不可缺少的診斷手段。激發(fā)試驗(yàn)包括口服、吸入、經(jīng)鼻、經(jīng)靜脈及肺段激發(fā)等方法?？诜欢▌┝康陌⑺酒チ譃橐环N經(jīng)典的激發(fā)方法。其優(yōu)點(diǎn)為方便易行、可觀察到氣道以外的全身反應(yīng)。但該方法亦存在顯著缺點(diǎn)：

　　因是全身用藥，劑量往往較大，在某些病例可導(dǎo)致喉頭水腫、休克等嚴(yán)重的全身反應(yīng)。另外，服藥后至出現(xiàn)呼吸道癥狀的時(shí)間較長且長短不一，不便于觀察。我們認(rèn)為氣道吸入激發(fā)試驗(yàn)安全可靠，值得特別推薦。下面主要介紹我們所采用的氣道吸入激發(fā)試驗(yàn)［15］。

　　1.阿司匹林吸入激發(fā)試驗(yàn)：與其它許多AIDs一樣，阿司匹林的水溶性差，25℃狀態(tài)下最大溶解率為3.3g/L，因此最大吸入劑量受到限制，導(dǎo)致一定假陰性結(jié)果，敏感性不足。但特異性佳，一旦出現(xiàn)陽性反應(yīng)即可診斷為AIA.另外，與sylprine吸入激發(fā)相比，出現(xiàn)陽性反應(yīng)后，患者肺功能恢復(fù)較慢。

　　2.sylprine吸入激發(fā)試驗(yàn)：sylprine為水溶性，因此可配制成較高濃度，同時(shí)可以細(xì)小差別配制成不同濃度梯度，以便進(jìn)行反應(yīng)閾值的測(cè)定。sylprine吸入后的陽性反應(yīng)多于20～40分鐘時(shí)達(dá)峰值，一般于60分鐘以內(nèi)回復(fù)正常。濃度達(dá)10%時(shí)AIA患者幾乎均出現(xiàn)陽性反應(yīng)。其缺點(diǎn)為部分患者對(duì)該藥過敏，另外高濃度時(shí)可因非特異性刺激導(dǎo)致氣道反應(yīng)，因此有一定的假陽性率。

　　3.Tolumetin吸入激發(fā)試驗(yàn)：Tolumetin為極少數(shù)的水溶性AIDs之一。經(jīng)氣道吸入時(shí)非特異性刺激作用極少，特異性佳；敏感性稍遜于sylprine。吸入后20～40分鐘反應(yīng)達(dá)峰值，再吸入支氣管擴(kuò)張劑癥狀可迅速改善。

　　臨床上可先根據(jù)病史對(duì)可疑病例作sylprine激發(fā)試驗(yàn)檢查，出現(xiàn)陽性結(jié)果后再進(jìn)行Tolumetin激發(fā)試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　從治療角度上看，需注意以下幾個(gè)問題：

　?。?）避免使用AIDs。如因病情需要而使用AIDs時(shí)，可選用對(duì)PG合成無抑制作用的制劑，或先行脫敏治療。

　?。?）認(rèn)真處理鼻部疾病為AIA治療的重要環(huán)節(jié)之一：可選用局部糖皮質(zhì)激素及手術(shù)治療。值得指出的是，手術(shù)治療后因并未解決鼻部的慢性炎癥，故術(shù)后仍需使用局部糖皮質(zhì)激素治療。

　?。?）常規(guī)治療支氣管哮喘。AIA的基礎(chǔ)治療可參照NHLBI/WHO的治療指南進(jìn)行。需指出的一點(diǎn)為，AIA患者應(yīng)避免使用琥柏酸鹽制劑的糖皮質(zhì)激素［16］。有作者報(bào)道［17］，使用琥柏酸氫化考的松100mg靜脈滴注治療時(shí)，20例AIA患者中有2例出現(xiàn)鼻部癥狀及咳嗽，喘息及呼吸困難；當(dāng)劑量增至500mg時(shí)出現(xiàn)上述癥狀的例數(shù)增至15例。

　?。?）脫敏治療：在大多數(shù)AIA患者可通過脫敏治療誘導(dǎo)產(chǎn)生并維持對(duì)AIDs的耐受狀態(tài)。從口服小劑量阿司匹林開始，在2～3天內(nèi)將劑量增至600mg。如能良好耐受，則維持每日600～1000mg的治療［4］。脫敏狀態(tài)能夠維持的機(jī)制為一次服用阿司匹林后可產(chǎn)生2～5天的不應(yīng)期，在此期間服用阿司匹林或其它COX抑制劑不會(huì)引起AIA發(fā)作。

　　有作者總結(jié)了10項(xiàng)關(guān)于脫敏治療的研究報(bào)告，發(fā)現(xiàn)經(jīng)脫敏治療后，31%的患者哮喘癥狀改善；68%的患者鼻部癥狀改善［18］。因此，脫敏治療對(duì)治療哮喘的價(jià)值并不大，其主要價(jià)值可能在于為那些必須使用阿司匹林的AIA患者（如同時(shí)患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或缺血性心臟病的患者）提供一種安全服用阿司匹林的方法。

　　另有作者報(bào)道，經(jīng)鼻局部使用阿司匹林亦可達(dá)到脫敏作用。每周1次連續(xù)24個(gè)月經(jīng)鼻局部使用阿司匹林脫敏可顯著減少鼻息肉的復(fù)發(fā)。有趣的是，患鼻息肉的非AIA患者經(jīng)局部脫敏治療后亦可獲得類似療效，提示阿司匹林可能同時(shí)具有減輕鼻息肉內(nèi)細(xì)胞浸潤的作用。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　?。?）LT受體拮抗劑及合成阻斷劑：如前所述，這類藥物具有減輕AIA患者支氣管收縮及肺外癥狀的作用，可能尤其適合于AIA患者。

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