概述

　　任何原因引起的肝內(nèi)、外膽管疾病，導(dǎo)致膽汁淤積，皆可發(fā)展為膽汁性肝硬化。分原發(fā)性膽汁性肝硬化和繼發(fā)性膽汁性肝硬化。原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）是一種原因未明的自身免疫性疾病。其病變特點(diǎn)為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞性炎癥，導(dǎo)致長期持續(xù)存在的肝內(nèi)膽汁淤積，進(jìn)而演變?yōu)樵偕Y(jié)節(jié)不明顯性肝硬化。繼發(fā)性膽汁性肝硬化（Secondary Biliary Cirrhosis）是由已知病因的長期肝內(nèi)或肝外膽汁淤積所引起的膽汁性肝硬化。其病變特點(diǎn)為膽汁淤積、肝實(shí)質(zhì)損害和進(jìn)行性肝纖維化。

　　病因病理

　　【病因?qū)W】
    膽汁性肝硬化分原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）和繼發(fā)性膽汁性肝硬化（Secondary Biliary Cirrhosis）。后者由肝外膽管長期梗阻引起。一般認(rèn)為PBC是一種自身免疫性疾病，淋巴細(xì)胞被激活后，攻擊中、小膽管，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。組織學(xué)上，頗似宿主對移植物的排斥反應(yīng)。與肝臟同種移植的排斥反應(yīng)有許多相似之處。臨床上，病情緩解與惡化交替出現(xiàn)，常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等。體液免疫顯著異常，抗線?？贵w陽性率達(dá)90%～100%，80%患者其滴度大于1：80，有人在研究PB C時，甚至把抗線粒體抗體陽性作為病例納入標(biāo)準(zhǔn)。部分患者尚有抗核抗體、類風(fēng)濕因子、甲狀腺抗體等，這些抗體與相應(yīng)抗原可形成大的免疫復(fù)合物，通過補(bǔ)體系統(tǒng)引起免疫損傷。

　　【病理改變】
    肝臟腫大，呈淡綠色，表面平滑或呈現(xiàn)出細(xì)顆粒狀，質(zhì)地堅(jiān)硬。組織損傷，大致呈如下過程：有淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞浸潤，IgM及免疫復(fù)合物沉積，是肉芽腫的成因。膽汁返流、膽管損傷及膽管周圍炎癥，導(dǎo)致膽管破壞與小膽管增生，匯管區(qū)周圍炎癥及瘢痕形成合分隔形成，周邊區(qū)淤膽及銅、鐵沉積，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞，纖維變伸展，最終導(dǎo)致肝硬化。依據(jù)PBC的發(fā)生發(fā)展過程，將PBC的病理變化分為4期。

　　第一期，膽小管炎期，其特征為肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非膿性炎癥，膽小管管腔、管壁及其周圍有炎性細(xì)胞浸潤。主要為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞。匯管區(qū)因炎性細(xì)胞浸潤而擴(kuò)大，并有肉芽腫變，但肝細(xì)胞及界板正常。

　　第二期，膽小管增生期，膽小管由于慢性炎癥的進(jìn)行性破壞，代之以纖維組織，多數(shù)匯管區(qū)難以發(fā)現(xiàn)小葉間膽管，但有不典型小膽管增生，此期仍可見肉芽腫。肝小葉周圍毛細(xì)膽管極度擴(kuò)張，含濃縮膽栓，毛細(xì)膽管破裂，形成膽糊，其周圍肝細(xì)胞腫脹，胞漿疏松呈透亮網(wǎng)狀，即羽毛樣變性。

　　第三期，瘢痕形成期，匯管區(qū)膠原含量增多而炎細(xì)胞及膽管減少，偶見淋巴濾泡伴生發(fā)中心，中等大小匯管區(qū)纖維化最著，肉芽腫不常見，纖維分隔自匯管區(qū)向另一匯管區(qū)伸展，或向肝小葉延伸，由于碎屑樣壞死的并存以及淤膽，鐵、銅的沉積，引起肝細(xì)胞損傷，以致界板模糊不清。

　　第四期，肝硬化期，匯管區(qū)纖維隔互相擴(kuò)展和連接，分割肝小葉形成假小葉，可見再生結(jié)節(jié)，一般為小結(jié)節(jié)性肝硬化，也可呈不完全分隔性，假小葉中央有壞死。

　　臨床表現(xiàn)

　　90%發(fā)生于女性，特別多見于40～60歲的婦女，男：女為1：8.有報道妊娠時發(fā)病者約占10%，該病起病隱襲，發(fā)病緩慢。

　　1.早期癥狀僅有輕度疲乏和間歇發(fā)生的瘙癢，1/2有肝腫大，1/4有脾腫大，血清堿性磷酸酶及γ-GT升高常是唯一的陽性發(fā)現(xiàn)，日輕夜重的瘙癢作為首發(fā)癥狀達(dá)47%.1/4患者先有疲乏感，且可引起憂郁癥，之后出現(xiàn)瘙癢。黃疸作為首發(fā)表現(xiàn)者占13%，此類患者常有肝脾腫大，可有黃疣，角膜色膜環(huán)，肝掌，蜘蛛痣，抓痕部位有蝶形皮膚色素斑，皮膚變粗、變厚，可能與抓傷和維生素A缺乏有關(guān)。

　　2.無黃疸期少數(shù)患者血清膽固醇可高達(dá)8g/L，掌、跖、胸背皮膚有結(jié)節(jié)狀黃疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神經(jīng)鞘分布者，杵狀指，長骨骨膜炎可伴有疼痛與壓痛。

　　3.黃疸期臨床黃疸的出現(xiàn)標(biāo)志著黃疸期的開始，黃疸加深預(yù)示著病程進(jìn)展到晚期，壽命短于2年，此時常伴有骨質(zhì)疏松、骨軟化、椎體壓縮，甚至發(fā)生肋骨及長骨骨折，這些與維生素D代謝障礙有關(guān)。

　　4.終末期血清膽紅素直線上升，肝脾明顯腫大，瘙癢，疲乏感加重。慢性肝病征象日趨加重，伴食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水的患者增多。由于銅的沉積，少數(shù)可見角膜色素環(huán)。由于腸腔內(nèi)缺乏膽鹽，脂肪的乳化和吸收不良，可發(fā)生脂肪瀉，此時維生素A、D、K吸收不良，可產(chǎn)生夜盲、皮膚角化、骨骼變化及凝血機(jī)制障礙。膽管造影示大膽管正常，小膽管扭曲。最后為肝功能衰竭，曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸，往往是終末期表現(xiàn)。

　　伴隨疾病及其相關(guān)表現(xiàn)，2/3有結(jié)締組織病，自身免疫性甲狀腺炎也常見，還可伴硬皮病，鈣質(zhì)沉著，雷諾氏現(xiàn)象，75%有干性角膜結(jié)膜炎，35%有無癥狀性菌尿，肥大性骨關(guān)節(jié)病，1/3有色素性膽結(jié)石，另外還可有膜型腎小球腎炎及腎小管性酸中毒。

　　檢查檢驗(yàn)
    1.實(shí)驗(yàn)室檢查
    （1）血膽紅素增高　以直接膽紅素為主，尿膽紅素陽性，由于膽紅素從膽汁中排出減少，糞膽原及尿膽原均減少。

　?。?）血清堿性磷酸酶增高 堿性磷酸酶的來源是膽小管上皮，PBC可在臨床癥狀出現(xiàn)之前即有堿性磷酸酶的明顯增高。

　?。?）血脂增高　特別是磷脂和膽固醇增高最明顯，甘油三酯可正常或中度增高。

　?。?）肝功能檢查　血清膽酸濃度增加，凝血酶原時間延長，早期注入維生素K后可恢復(fù)正常，晚期肝功能衰竭時則不能矯正。血清白蛋白在疾病早、中期正常，晚期則減少；球蛋白增加，主要為α2、β及γ球蛋白增高。

　?。?）免疫學(xué)檢查 抗線粒體抗體的陽性率可達(dá)90%～100%，可作為診斷的重要參考。此抗體在慢性活動性肝炎的陽性率為10%～25%，少數(shù)隱匿性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也可陽性。1/3患者有抗膽管細(xì)胞抗體，少數(shù)有抗平滑肌抗體和抗核抗體，1/2類風(fēng)濕因子陽性。血清IgM可增高。

　　抗線粒體抗體、堿性磷酸酶、IgM三者并存對PBC有確診意義。

　　2.膽道造影可用靜脈法、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影或內(nèi)鏡逆行膽管造影法，以除外肝外膽道梗阻。

　　3.肝穿刺活檢活體病理檢查，有確診價值，但如膽汁淤積嚴(yán)重，或有出血傾向應(yīng)慎重考慮，必要時行剖腹探查并活檢。

　　診斷鑒別

　　【診斷】
    診斷依據(jù)：①中年以上婦女，皮膚明顯瘙癢、肝大、黃瘤；②血清總膽固醇明顯增高，血清膽紅素輕、中度升高，堿性磷酸酶增高，膽酸濃度增加；③IgM升高，抗線粒體抗體陽性且滴度高。如能穿刺取得組織學(xué)證據(jù)，則更有助于確診。

　　【鑒別診斷】
    包括梗阻性黃疸，如總膽管結(jié)石、總膽管瘤、胰頭及膽管狹窄等，主要鑒別方法為膽道造影。應(yīng)與下列疾病鑒別：

　　1.慢性活動性肝炎凡抗線粒體抗體陽性，伴有膽淤及組織學(xué)上有膽管異常者，應(yīng)首先除外慢活肝，我國慢活肝膽淤型較PBC多見，短期皮質(zhì)激素治療的效果觀察有助于區(qū)別這兩種病。

　　2.硬化性膽管炎此病少見，主要累及大膽管，上述免疫標(biāo)志物陰性，且多有細(xì)菌感染性發(fā)熱，膽管系統(tǒng)造影可幫助鑒別。

　　3.藥物引起的黃疸如氯丙嗪、甲基睪丸酮、磺胺、砷制劑等。多由個體過敏引起，有服藥史，在服藥后數(shù)周之內(nèi)發(fā)病，黃疸可持續(xù)數(shù)年，常伴血嗜酸細(xì)胞增高，肝活檢沒有典型的PBC組織學(xué)表現(xiàn)。

　　治療
    1.熊去氧膽酸Heathcote等用熊去氧膽酸（每日14mg/kg）治療222例PBC患者，發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸可使膽汁淤積癥的血清標(biāo)志物得到改善，3個月內(nèi)可使血清膽紅素明顯下降，血清堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇及IgM均明顯下降，某些患者肝組織病變得到改善。

　　2.D-青霉胺能降低肝內(nèi)銅水平，抑制炎性反應(yīng)，減輕纖維化，延長患者生存期，開始量為每日0.125g，每2周增加0.125g，直至維持量每日0.5g，應(yīng)長期治療。嚴(yán)重不良反應(yīng)有皮疹、蛋白尿、血小板或粒細(xì)胞減少，應(yīng)每周查尿蛋白，4周后每月查1次，觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化，必要時需中止治療。

　　3.免疫抑制藥①環(huán)胞素A，對Ts有明顯作用，但因有肝腎毒性不宜久用，每日10mg/kg，治療8周后血清堿性磷酸酶明顯下降。②氨甲喋呤，早期小劑量（每日15mg，分3次口服，每周1次）應(yīng)用可改善組織學(xué)變化。③硫唑嘌呤，可改善膽管的排泄，似對皮膚瘙癢有效，但副作用較大，且不能阻止肝細(xì)胞功能衰竭。用量為2mg/kg，需長期用藥。

　　4.對癥治療
    （1）瘙癢　可用抗組織胺藥物，如非那根、撲爾敏、苯海拉明等。消膽胺每日5～10g，劑量從小量開始，以能控制瘙癢為度。氫氧化鋁，每日4～20g，能與膽汁酸結(jié)合，對肝性瘙癢有效。

　?。?）骨質(zhì)疏松及骨化 可采用維生素D每日1～2萬U肌肉注射。葡萄糖酸鈣每日15mg/kg，稀釋到葡萄糖液靜脈滴注，每日1次，10日1療程，需要時間隔2～3月重復(fù)1療程。

　　（3）夜盲癥 維生素A，每日2.5～5萬U.血清鋅低于正?？煽诜蛩徜\，每日220mg，連服4周，至暗適應(yīng)恢復(fù)正常。

　　（4）凝血機(jī)制障礙者 維生素K1，每日10mg.
    （5）肝移植 PBC終末期患者為肝移植對象。

　?。?）飲食 低脂肪（每日50g以下）、高糖、高蛋白飲食，多食蔬菜。

　　預(yù)后與血清總膽紅素、白蛋白、年齡、凝血酶原時間和水腫程度有關(guān)，1989年，Dickson等根據(jù)這5項(xiàng)指標(biāo)，制定了Mayo評分。

　　R=X1β1+X2β2+…XKβK X1=In血清總膽紅素（mg/dL），X2=In血清白蛋白（mg/dL），X3=年齡（歲），X4=In凝血酶原時間（秒），X5=水腫程度（0：無水腫，0.5：利尿劑可消除的水腫，1：利尿劑不能消除的水腫）。

　　Mayo常數(shù)：β1=0.871，β2=-2.533，β3=0.039，β4=2.38，β5=0.859 S（t，x）=[S0（t）]exp（R-R0）

　　R0為S0（t）的一危險計(jì)分常數(shù)，R0=5.07