概述

　　幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（juvenile rhe-umatoid arthritis，JRA）是小兒時(shí)期常見(jiàn)的結(jié)締組織病，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為其主要特點(diǎn)，并伴有不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、胸膜炎及心包炎等全身癥狀和內(nèi)臟損害。多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)可發(fā)展為慢性過(guò)程，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，病死率約1%.發(fā)病年齡多見(jiàn)于2-3歲和9-12歲，男女性別與類(lèi)型有關(guān)。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　一、感染因素曾有報(bào)道指出細(xì)菌如鏈球菌、耶爾森菌、志賀菌、空腸彎曲菌、沙門(mén)菌屬等，病毒如細(xì)小病毒B19、風(fēng)疹、EB病毒等，支原體和衣原體感染與本病有關(guān)，但都不能證實(shí)是誘導(dǎo)本病的直接原因。

　　二、免疫因素以下證據(jù)支持本病為自身免疫性疾?。?/P>

　　1、病人血清中存在類(lèi)風(fēng)濕因子，它是一種巨球蛋白，即沉淀系數(shù)為19S的IgM，能與變性的IgG相互反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物，沉積于關(guān)節(jié)滑膜或血管壁，通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，和粒細(xì)胞、大單核細(xì)胞溶酶體的釋放，引起炎體組織損傷。

　　2、患者血清及關(guān)節(jié)滑膜中補(bǔ)體水平下降，血清IgA，IgM，IgG增高。部份病人抗核抗體滴度升高。

　　3、外周血CD4+T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。

　　4、炎癥性細(xì)胞因子明顯增高，尤以TH1類(lèi)細(xì)胞因子為著。

　　三、遺傳因素關(guān)于遺傳學(xué)背景研究最多的是人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA），具有HLA-DR4（特別是DR1*0401）、DR8（特別是DRB1*0801）、DR5（特別是DR1*1104）位點(diǎn)者是JRA的易發(fā)病人群。其他與JRA發(fā)病有關(guān)的HLA位點(diǎn)為HLA-DR6、HLA-A2等。

　　綜上所述，JRA的發(fā)病機(jī)制可能為細(xì)菌、病毒的特殊成分，如超抗原-熱休克蛋白作用于具有遺傳學(xué)背景的人群，通過(guò)具有可變區(qū)β鏈結(jié)構(gòu)的T細(xì)胞受體（TCR），直接激活T細(xì)胞，使其活化、增殖和分泌大量炎癥性細(xì)胞因子，引起免疫損傷。

　　病理改變

　　典型病理改變?yōu)橐躁P(guān)節(jié)病變?yōu)橹鳎事苑腔撔曰ぱ?。早期關(guān)節(jié)滑膜充血，水腫，伴有淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜積液增多，滑膜增生形成絨毛狀突出于關(guān)節(jié)腔中，滑膜炎繼續(xù)進(jìn)展，進(jìn)入晚期，滑膜絨毛狀增生波及關(guān)節(jié)軟骨，并形成血管翳，軟骨可被吸收，軟骨下骨被侵蝕，隨之關(guān)節(jié)面相互粘連，關(guān)節(jié)腔為纖維組織所代替，引起關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形或半脫位。兒童類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎很少發(fā)生關(guān)節(jié)破壞。胸膜、心包膜及腹膜可發(fā)生非特異性纖維素性漿膜炎。類(lèi)風(fēng)濕性皮疹的組織學(xué)改變?yōu)樯掀は滦⊙苎住?a href="http://bhshhw.cn/jibing/leifengshi/" target="_blank" title="類(lèi)風(fēng)濕" class="hotLink">類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)的病理改變?yōu)榫鶆驘o(wú)結(jié)構(gòu)的纖維素樣壞死，外周有類(lèi)上皮細(xì)胞圍繞。

　　臨床表現(xiàn)

　　本病臨床表現(xiàn)各型極為不同。嬰幼兒全身癥狀主要表現(xiàn)為弛張熱及皮疹等，較大兒童可出現(xiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或僅少數(shù)關(guān)節(jié)受累。根據(jù)起病最初半年的臨床表現(xiàn)，可分三型，對(duì)治療及預(yù)后有指導(dǎo)意義。

　　一、全身型全身型又名Still病（過(guò)去曾用名變應(yīng)性亞敗血癥）約占JRA得10%-20%，可發(fā)生于任何年齡，以幼年者多見(jiàn)，無(wú)形別差異。以全身性表現(xiàn)為特征，起病較急。

　　1、發(fā)熱呈弛張型，每日波動(dòng)于36～41℃之間，高熱初可伴寒戰(zhàn)，患兒精神不振，數(shù)小時(shí)熱退后患兒活動(dòng)如常。弛張熱可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月而自然緩解，但于數(shù)周或數(shù)月后又復(fù)發(fā)。

　　2、皮疹也是此型的典型癥狀，常于高熱時(shí)出現(xiàn)，隨體溫的升降而時(shí)隱時(shí)現(xiàn)。皮疹通常為圓形充血性斑丘疹，約0.2～1.0cm大小，并可融合成片，分布于胸部及四肢近側(cè)。多數(shù)患兒有肝、脾增大及周身淋巴結(jié)腫大，可伴有輕度肝功能異常。

　　3、約有1/2患者出現(xiàn)胸膜炎及心包炎。X線檢查可見(jiàn)胸膜增厚及小量胸腔積液，偶爾有間質(zhì)性肺炎改變。心包積液不多，可出現(xiàn)心包摩擦音。心包炎逐漸恢復(fù)，很少發(fā)生縮窄性心包炎。心肌可受累，但罕見(jiàn)心內(nèi)膜炎。

　　4、此型患兒多數(shù)在發(fā)病時(shí)或數(shù)月后出現(xiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，大小關(guān)節(jié)均可受累，起病時(shí)由于全身癥狀重，關(guān)節(jié)炎往往被忽視。有些患者僅有關(guān)節(jié)痛、肌痛或一過(guò)性關(guān)節(jié)炎。少數(shù)病兒可于數(shù)月或數(shù)年后才發(fā)生關(guān)節(jié)炎。患兒可有輕度貧血，白細(xì)胞明顯增多，中性粒細(xì)胞有中毒顆粒，并可出現(xiàn)類(lèi)白血病樣反應(yīng)。此型病兒約有1/4最終患有嚴(yán)重性關(guān)節(jié)炎。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)有肝脾腫大，漿膜炎，低血漿白蛋白，以及發(fā)病6個(gè)月后仍持續(xù)有全身癥狀及血小板升高≥600×109/L者，易發(fā)生破壞性關(guān)節(jié)炎。

　　二、多關(guān)節(jié)炎型此型特點(diǎn)為慢性對(duì)稱(chēng)性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)≥5個(gè)，尤以指趾小關(guān)節(jié)受累比較突出。女孩發(fā)病多于男孩。起病緩慢或急驟，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)僵硬、腫痛和局部發(fā)熱，一般很少發(fā)紅。通常從大關(guān)節(jié)開(kāi)始，如膝、踝、肘，逐漸累及小關(guān)節(jié)，出現(xiàn)梭狀指。約1/2病兒頸椎關(guān)節(jié)受累，致頸部活動(dòng)受限。顳頜關(guān)節(jié)受累造成咀嚼困難。少數(shù)發(fā)生環(huán)、杓（喉部軟骨）關(guān)節(jié)炎，致聲啞及喉喘鳴。晚期可出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)受累及股骨頭破壞，發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙。關(guān)節(jié)癥狀反復(fù)發(fā)作、持續(xù)數(shù)年者關(guān)節(jié)僵直變形，關(guān)節(jié)附近肌肉萎縮。此型全身性癥狀較輕，僅有低熱、食欲不振、乏力、貧血，也可有輕度肝、脾和淋巴結(jié)腫大，但罕有心包炎或虹膜睫狀體炎。此型中約有1/4患兒類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，于兒童晚期發(fā)病，關(guān)節(jié)炎較重，最終有一半以上病兒患嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。

　　三、少關(guān)節(jié)炎型受累關(guān)節(jié)不超過(guò)四個(gè)，以大關(guān)節(jié)為主。此型可分為二型：

　　1、少關(guān)節(jié)Ⅰ型：

　　女孩發(fā)病較男孩多，發(fā)病年齡多在4歲以前。膝、踝、肘關(guān)節(jié)為好發(fā)部位，有的只單一膝關(guān)節(jié)受累，偶爾侵犯顳頜關(guān)節(jié)或個(gè)別指趾關(guān)節(jié)。若發(fā)病6個(gè)月內(nèi)受累關(guān)節(jié)不超過(guò)四個(gè)，則一般不發(fā)展為多關(guān)節(jié)炎型。關(guān)節(jié)炎可反復(fù)發(fā)作，但很少遺留嚴(yán)重功能障礙。此型病兒除關(guān)節(jié)癥狀外主要是慢性虹膜睫狀體炎，約半數(shù)患者受累，早期常無(wú)癥狀，用裂隙燈始能檢出，多發(fā)生在關(guān)節(jié)炎癥狀出現(xiàn)之后，甚至見(jiàn)于關(guān)節(jié)炎已靜止時(shí)。慢性虹膜睫狀體炎可致失明，故對(duì)少關(guān)節(jié)炎型患者應(yīng)每3～4月定期進(jìn)行裂隙燈檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。在關(guān)節(jié)炎發(fā)作期，患者可無(wú)關(guān)節(jié)痛，有低熱、乏力、輕度肝脾及淋巴結(jié)腫大和輕度貧血等。

　　2、少關(guān)節(jié)Ⅱ型：

　　男孩發(fā)病多，好發(fā)年齡一般在8歲以后，常有家族史，家中可有少關(guān)節(jié)型類(lèi)風(fēng)濕病、強(qiáng)直性脊椎炎或Reiter氏綜合征（包括關(guān)節(jié)炎、尿道炎及結(jié)膜炎）或銀屑病的患者。常以下肢大關(guān)節(jié)受累為主，早期即發(fā)生髖關(guān)節(jié)炎及骶髂關(guān)節(jié)炎。多有足跟痛及跟腱炎。偶爾出現(xiàn)一過(guò)性踝、腕、肘關(guān)節(jié)炎。經(jīng)過(guò)多年以后，患者常出現(xiàn)腰背部強(qiáng)直性脊椎炎。約75％患者為組織相容性抗原B27（HLA-B27）。部分患者發(fā)生急性虹膜睫狀體炎，但一般不造成視力障礙。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、實(shí)驗(yàn)室檢查
    1、血常規(guī)在活動(dòng)期常有貧血、白細(xì)胞增多（20，000～40，000之間較多見(jiàn)）及血沉明顯增快。白細(xì)胞最高可達(dá)60，000，并有核左移。血小板增高，在嚴(yán)重全身型可高達(dá)100萬(wàn)。

　　2、急性蛋白血漿白蛋白減低，α2和γ球蛋白增高。C反應(yīng)蛋白大都陽(yáng)性。

　　3、免疫學(xué)異常在多關(guān)節(jié)炎型中類(lèi)風(fēng)濕因子陰性者有25％抗核抗體陽(yáng)性，類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性者75％陽(yáng)性，在少關(guān)節(jié)炎型I型中，60％抗核抗體陽(yáng)性。有時(shí)可找到紅斑狼瘡細(xì)胞。類(lèi)風(fēng)濕因子是對(duì)IgG具有特異性的抗體，為19S的IgM分子，能凝集致敏的羊紅細(xì)胞，凝集效價(jià)在1：32以上為陽(yáng)性。幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性率低，僅在多關(guān)節(jié)炎型，發(fā)病年齡較大（約8歲以上）的女孩中，以及關(guān)節(jié)癥狀嚴(yán)重者多見(jiàn)陽(yáng)性。血清中IgG、IgM及IgA增高，補(bǔ)體正常或增高。

　　二、特殊檢查
    1、X線檢查早期可見(jiàn)關(guān)節(jié)附近軟組織腫脹，骨骺部骨質(zhì)稀疏。晚期嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎患者可見(jiàn)骨表面破壞，關(guān)節(jié)腔變窄，骨囊性變，骨膜反應(yīng)及關(guān)節(jié)半脫位等。

　　2、關(guān)節(jié)滑膜滲出液檢查外觀混濁或黃色清亮，可自行凝固，粘蛋白凝塊松散。白細(xì)胞增高，可達(dá)5，000～80，000/mm3，以多形核白細(xì)胞為主，蛋白增高，糖正?；驕p低，IgG、IgM增高，補(bǔ)體減低，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

　　3、骨同位素掃描、超聲波和CT、MRI均有助于發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)損害。

　　診斷

　　本病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，采用排除診斷法，晚期關(guān)節(jié)損害已較突出，則診斷較易。凡全身癥狀或關(guān)節(jié)炎癥狀持續(xù)6周以上，能排除其他疾病者，即應(yīng)考慮為本病。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室免疫學(xué)、血常規(guī)檢查，關(guān)節(jié)滑膜滲出液檢查、X線、骨同位素掃描、超聲波和CT、MRI均有助于發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)損害。

　　鑒別診斷

　　早期病例應(yīng)與急性化膿性感染、骨髓炎、敗血癥、化膿性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核病、白血病及惡性腫瘤、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎相鑒別。另外，尚應(yīng)與風(fēng)濕熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等膠原性疾病鑒別。與風(fēng)濕熱相比，本病關(guān)節(jié)病變大都兩側(cè)對(duì)稱(chēng)，也比較固定，游走性不如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，皮下小結(jié)的發(fā)生率較少，并且很少發(fā)生心臟瓣膜病變。免疫缺陷病特別是選擇性IgA缺乏癥和先天性伴性隱性遺傳性低丙種球蛋白血癥可表現(xiàn)為類(lèi)似類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)加鑒別。與扁平髖（coxa plana）病亦須鑒別，但類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎很少?gòu)捏y關(guān)節(jié)開(kāi)始，亦不限于此處。

　　治療

　　一、治療目的
    1、保存關(guān)節(jié)功能和盡可能減輕關(guān)節(jié)外癥狀；

　　2、對(duì)患兒及其家屬進(jìn)行心理支持，告知家長(zhǎng)本病的慢性特征，要讓患兒與家長(zhǎng)建立戰(zhàn)勝疾病的信心，保證患兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育。

　　二、一般治療除急性發(fā)熱外，不宜過(guò)多的臥床休息。鼓勵(lì)患兒適當(dāng)?shù)膮⒓舆\(yùn)動(dòng)，采用醫(yī)療體育、理療（如清晨熱浴、中藥熱浴可減輕晨僵）等措施減輕關(guān)節(jié)強(qiáng)直和軟組織攣縮。已有畸形者，可行矯形術(shù)如滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)及肌肉松解術(shù)。

　　三、抗JRA藥物治療
    1、非甾體抗炎藥 （NSAID）

　　①布洛芬：每日劑量為30mg/kg，分 2-3 次服用；有胃腸不良反應(yīng)和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

　　②萘普生：每日劑量為10-20 mg/kg，分2次服，出血時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道不良反應(yīng)與布洛芬相似；

　?、垭p氯芬酸（扶他林）：每日劑量為0.3-3 mg/kg，分2次服用；

　?、苓胚崦佬粒好咳談┝繛?-3 mg/kg，分 3 次服用，胃腸道反應(yīng)較上述 3 種藥物更多；屬同類(lèi)結(jié)構(gòu)的有舒林酸、阿西美辛等；

　　⑤美洛苷康（莫比可）：成人每日劑量 7.5~15mg ，分 1~2 次服用；小兒適當(dāng)減量。胃腸反應(yīng)低于布洛芬及萘普生；

　?、蘖_非苷布：成人每日劑量 12.5~25mg ，一次服用。兒童減量。

　　2、水楊酸制劑腸溶阿司匹林為代表，推薦劑量為每天60-90 mg/kg，分4-6次口服。有效血濃度為20-30mg/dl，約1-4周見(jiàn)效，病情緩解后使用劑量為每天10-30 mg/kg，維持療程可達(dá)數(shù)月。

　　3、甲氨蝶呤 （MTX）

　　本藥抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑，同時(shí)具抗炎作用。每周劑量為10mg/㎡，以口服為主 （1 日之內(nèi)服完 ） ，亦可靜注或肌注。 4-6 周起效，療程至少半年。不良反應(yīng)有肝損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓受抑制等，停藥后多能恢復(fù)。

　　4、柳氮磺吡啶初始劑量為每日10 mg/kg，每周每天增加10 mg/kg，最大劑量為每天30-50 mg/kg，4周后見(jiàn)效。不良反應(yīng)少，但對(duì)磺胺過(guò)敏者禁用。

　　5、來(lái)氟米特 （leflunomide）

　　主要抑制合成嘧啶的二氫乳清酸脫氫酶，使活化淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)受抑。其服法為0.3-0.5 mg/kg，每日1次，開(kāi)始3天加倍。

　　6、金制劑常用注射劑硫代蘋(píng)果酸金鈉，每周1 mg/kg，可以從0.25mg開(kāi)始逐漸加量。1/3患兒又嚴(yán)重副反應(yīng)，如白細(xì)胞減少、血尿、蛋白尿、肝功能損害等，應(yīng)停藥。

　　7、青霉胺每日10 mg/kg（最大劑量每日小于750 mg/kg），可從小劑量開(kāi)始每天50mg，觀察療效，逐漸增加劑量。

　　8、唐皮質(zhì)激素雖然可減輕JRA關(guān)節(jié)炎的癥狀，但不能阻止關(guān)節(jié)破壞，長(zhǎng)期用藥副作用大，一旦停藥將會(huì)嚴(yán)重復(fù)發(fā)。因此，不能作為首選或單獨(dú)使用的藥物。治療適應(yīng)癥為：①非甾體類(lèi)抗炎藥治療無(wú)效的全身型；②虹膜睫狀體炎局部治療失敗。采用潑尼松每日1-2 mg/kg，危重病例可用甲基潑尼松龍沖擊，每天5 mg/kg，連用3天；以后每天2.5 mg/kg，連用3天，后改為潑尼松每天1 mg/kg口服。

　　預(yù)后

　　本癥病程可遷延數(shù)年，急性發(fā)作及緩解交替出現(xiàn)，大多數(shù)到成年期自行緩解。但也有少數(shù)仍持續(xù)發(fā)作。如關(guān)節(jié)炎多年不愈，可造成嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形，活動(dòng)障礙，此多見(jiàn)于多關(guān)節(jié)炎型，發(fā)病年齡較大的女孩及全身型伴有多關(guān)節(jié)炎者。少關(guān)節(jié)炎型，在4歲前發(fā)病的女孩，多發(fā)生慢性虹膜睫狀體炎，造成失明。強(qiáng)直性脊椎炎可見(jiàn)于發(fā)病年齡較大的男孩。總的來(lái)說(shuō)，如能及時(shí)治療，75％患者病情緩解，關(guān)節(jié)功能正常。只有少數(shù)造成終身殘廢。個(gè)別患者合并感染或淀粉樣變性而死亡。淀粉樣變性較多見(jiàn)于全身型病例。