概述

　　肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是由嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調的綜合征。臨床表現(xiàn)為意識障礙、行為失常和昏迷?？梢詮拈_始的情緒或行為改變、衣著不整和大腦反應遲鈍，發(fā)展至昏迷及深度昏迷。

　　病因
    大部分肝性腦病是由各型肝硬化 （ 病毒性肝炎肝硬化最多見 ） 和門體分流手術引起，包括如經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術 （TIPS） ，如果連輕微肝性腦病也計算在內，則肝硬化發(fā)生肝性腦病者可達70%.小部分肝性腦病見于重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭階段。其余見于原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴重膽道感染等。

　　引起肝性腦病的誘因可歸納為三方面：①增加氨等含氮物質及其他毒物的來源，如進過量的蛋白質、消化道大出血、氮質血癥、口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等。便秘也是不利的因素，使有毒物質排出減慢。②低鉀堿中毒時，NH4+容易變成NH3，導致氨中毒，常由于大量利尿或放腹水引起。③加重對肝細胞的損害，使肝功能進一步減退。例如手術、麻醉、鎮(zhèn)靜劑、某些抗癆藥物、感染和缺氧等。在慢性肝病時，大約半數(shù)病例可發(fā)現(xiàn)肝性腦病的誘因。

　　發(fā)病機制
    肝性腦病的發(fā)病機制未完全明確。一般認為產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎是肝細胞功能衰竭和門腔靜脈之間有手術造成的或自然形成的側支分流。主要是來自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝解毒和清除，經(jīng)側支進入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。血吸蟲病性肝纖維化雖有側支循環(huán)，但由于肝功能較好，很少發(fā)生肝性腦病。有關肝性腦病發(fā)病機制有許多學說，其中以氨中毒理論的研究最多，最確實有據(jù)。暴發(fā)性肝功能衰竭所致的肝性腦病與門一體性肝性腦病的發(fā)病機制不盡相同。

　　一、氨中毒學說氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病，特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機制。與氨中毒有關的腦病又稱為氮性腦?。╪itrogenous　encephalopathy）。

　?。ㄒ唬┌钡男纬珊痛x 血氨主要來自腸道、腎和骨髓肌生成的氨，但胃腸道是氨進入身體的主要門戶。正常人胃腸道每日可產(chǎn)氨 4g ， 大部分是由尿素經(jīng)腸道細菌的尿素酶分解產(chǎn)生， 小部分是食物中的蛋白質被腸道細菌的氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生。氨在腸道的吸收主要以非離子型氨 （NH3） 彌散進入腸膜，其吸收率比離子型銨 （NH 4 ） 高得多。游離的 NH 3 有毒性，且能透過血腦屏障； NH 4 呈鹽類形式存在，相對無毒，不能透過血腦屏障。 NH 3 與 NH 4 的互相轉化受 pH 梯度改變的影響。當結腸內 pH>6 時， NH 3 大量彌散入血； pH<6 時，則 NH 3 從血液轉至腸腔，隨糞排泄。腎產(chǎn)氨是通過谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺為氨，亦受腎小管液 pH 的影響。此外，骨髓肌和心肌在運動時也能產(chǎn)氨。

　　機體清除血氨的主要途徑為：①尿素合成，絕大部分來自腸道的氨在肝中經(jīng)鳥氨酸代謝環(huán)轉變?yōu)槟蛩兀?② 腦、肝、腎等組織在三磷酸腺昔 （ATP） 的供能條件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺；③腎是排泄氨的主要場所，除排出大量尿素外，在排酸的同時，也以 NH 4 的形式排除大量的氨； ④ 血氨過高時可從肺部少量呼出。

　　（二）肝性腦病時血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成過多和 （ 或 ） 代謝清除過少。 在肝功能衰竭時，肝將氨合成為尿素的能力減退，門體分流存在時，腸道的氨未經(jīng)肝解毒而直 接進入體循環(huán)，使血氨增高。許多誘發(fā)肝性腦病的因素能影響血氨進入腦組織的量，和（或）改變腦組織對氨的敏感性。

　　* 攝入過多的含氮食物 （ 高蛋白飲食 ） 或藥物，或上消化道出血 （ 每 100ml 血液約含 20g 蛋白質時，腸內產(chǎn)氨增多。

　　* 低鉀性堿中毒 進食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導致低鉀血癥。低鉀引起酸堿平衡失常，從而改變氨的細胞內外分布。鉀從細胞外液丟失，即被細胞內鉀移出而補充，移出的鉀由細胞外液的鈉和氫進入細胞與之交換，故使細胞外液中〔H+〕減少，有利于NH3進入腦細胞產(chǎn)生毒性作用。

　　* 低血容量與缺氧 見于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況。休克與缺氧可導致腎前性氮質血癥，使血氨增高。腦細胞缺氧可降低腦對氨毒的耐受性。

　　* 便秘 使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結腸粘膜接觸的時間延長，有利于毒物吸收。

　　* 感染 增加組織分解代謝從而增加產(chǎn)氨，失水可加重腎前性氮質血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。此外，肝病患者腸道細菌生長活躍，使腸道產(chǎn)氨增多。

　　* 低血糖 葡萄糖是大腦產(chǎn)生能量的重要燃料，低血糖時能量減少，腦內去氨活動停滯，氨的毒性增加。

　　* 其他 鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。麻醉和手術增加肝、腦、腎的功能負擔。

　　氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內毒性作用 氨對大腦的毒性作用主要是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶 A 的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面大腦中無氨的尿素循環(huán)，氨在大腦的去毒過程由氨與α – 酮戊二酸結合成谷氨酸，谷氨酸與氨結合成谷氨酰胺，這些反應需消耗大量的輔酶、 ATP 、α – 酮戊二酸和谷氨酸。α – 酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少則使大腦細胞的能量供應不足，以致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質， 缺少則大腦抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形膠質細胞中，星形細胞谷氨酰氨受體有調節(jié)神經(jīng)興奮性的作用，在肝性腦病的形成中也起重要作用。另外，谷氨酰胺是一種很強的細胞內滲透劑，其增加導致星形細胞腫脹，星形細胞中增加的谷氨酰胺同時可進入神經(jīng)元細胞使之發(fā)生腫脹。急性肝功能衰竭時，如果腦細胞腫脹，腦水腫未被控制，顱內高壓隨即發(fā)生， 繼而出現(xiàn)腦疝。氨對大腦功能的其他作用是剌激大腦攝取精氨酸，從而增加一氧化氮 （NO） 的產(chǎn)生，并抑制星形細胞聚積谷胺酸鹽的能力。

　　二、假性神經(jīng)遞質神經(jīng)沖動的傳導是通過遞質來完成的。神經(jīng)遞質分興奮和抑制兩類，正常時兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素，乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等；抑制性神經(jīng)遞質只在腦內形成。食物中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等，經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉變?yōu)槔野泛捅揭野?。正常時這兩種胺在肝內被單胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭時，清除發(fā)生障礙，此二種胺可進入腦組織，在腦內經(jīng)β羥化酶的作用分別形成胺（β-羥酪胺）和苯乙醇胺。后二者的化學結構與正常神經(jīng)遞質去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱，因此稱為假性神經(jīng)遞質。當假性神經(jīng)遞質被腦細胞攝取并取代了突觸中的正常遞質，則神經(jīng)傳導發(fā)生障礙，興奮沖動不能正常地傳至大腦皮層而產(chǎn)生異常抑制；出現(xiàn)意識障礙與昏迷……

　　三、γ - 氨基丁酸 / 苯二氮草 （GABA/BZ） 復合體學說GABA 是哺乳動物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質，由腸道細菌產(chǎn)生，在門體分流和肝衰竭時，可繞過肝進人體循環(huán)。近年在暴發(fā)性肝衰竭和肝性腦病的動物模型中發(fā)現(xiàn) GABA 血濃度增高，血腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元的 GABA 受體顯著增多。這種受體不僅能與 GABA 結合，在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和苯二氮草 （benzodimepines ， BZs） 類藥物結合，故稱為 GABA/BZ 復合體。GABA或上述的其他兩種的任何一種與受體結合后，都能促進氯離子進入突觸后神經(jīng)元，并引起神經(jīng)傳導抑制 ， 此時用儀器記錄的視覺誘發(fā)電位 （VEP） 與半乳糖胺造成的腦病動物模型的 VEP 相同。肝硬化患者體內存在內源性或天然的 BZ 樣物質。肝性腦病患者的血漿 GABA 濃度與腦病程度平行。部分患者經(jīng) BZ 受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕， VEP 恢復正常，證明肝性腦病是由于抑制性 CABA/BZ 受體增多所致。

　　四、色氨酸正常情況下色氨酸與白蛋白結合不易進入血腦屏障，肝病時白蛋白合成降低， 加之血漿中其他物質對白蛋白的競爭性結合造成游離的色氨酸增多，游離的色氨酸可通過血腦屏障，在大腦中代謝生成 5- 羥色胺 （5-HT） 及 5- 羥吲哚乙酸 （5-HITT） ，二者都是抑制性神經(jīng)遞質，參與肝性腦病的發(fā)生，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關。腦攝取色氨酸可被谷氨酸胺合酶抑制劑所抑制，可見高血氨、谷氨酰胺和色氨酸間也是相互聯(lián)系的。

　　五、錳的毒性肝硬化患者磁共振顯像顯示 Tl 加權像在雙側蒼白球有增加的信號，表明錳在局部沉著，錳具有神經(jīng)毒性，正常時由肝膽道分泌至腸道然后排出體外，肝病時錳不能正常排出并流入體循環(huán)，在大腦中積聚產(chǎn)生毒性。

　　病理改變急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但38～50％有腦水腫，可能是本癥的繼發(fā)性改變。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質以及皮層下組織的原漿性星形細胞肥大和增多，病程較長者則大腦皮層變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮層深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。

　　臨床表現(xiàn)

　　肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質、肝細胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰喝，誘因不明顯，患者在起病數(shù)周內即進入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和 （ 或 ） 門腔分流手術后，以慢性反復發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。

　　根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期。

　　一期 （ 前驅期 ）   輕度性格改變和行為失常，如欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺。應答準確，但吐詞不清且較緩慢?？捎袚湟?（ 擊 ） 樣震顫 （flapping tremor 或 asterix- is） ，亦稱肝震顫，即囑患者兩臂平伸，肘關節(jié)固定，手掌向背側伸展，手指分開時，可見到手向外側偏斜，掌指關節(jié)、腕關節(jié)、甚至肘與肩關節(jié)不規(guī)則地撲擊樣抖動。囑患者手緊握醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動。腦電圖多數(shù)正常。此期歷時數(shù)日或數(shù)周，有時癥狀不明顯，易被忽視。

　　二期 （ 昏迷前期 ）   以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重。定向力和理解力均較差，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構圖 （ 如搭積術、用火柴桿擺五角星等 ） ，言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯，晝睡夜醒，甚至有幻覺、恐懼、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進、肌張力增高、踝陣孿及 Babinski 征陽性等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常?；颊呖沙霈F(xiàn)不隨意運動及運動失調。

　　三期 （ 昏睡期 ）   以昏睡和精神錯亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時間患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時尚可應答問話，但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力降低，四肢被動運動常有抵抗力。錐體束征常呈陽性，腦電圖有異常波形。

　　四期 （ 昏迷期 ） 神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛剌激和不適體位尚有反應，腱反射和肌張力仍亢進；由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時，各種反射消失。 肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣孿和換氣過度。腦電圖明顯異常。

　　以上各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重疊，病情發(fā)展或經(jīng)治療好轉時，程度可進級或退級。少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟失調、錐體束征陽性或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時存在，也有成為永久性的。

　　實驗室及其他檢查

　?。ㄒ唬┭?慢性肝性腦病、 PSE 患者多半有血氨升高。但急性肝性腦病患者血氨可以正常。

　?。ǘ┠X電圖 腦電圖是大腦細胞活動時所發(fā)出的電活動，正常人的腦電圖呈α波，每秒 8 ~13 次。肝性腦病患者的腦電圖表現(xiàn)為節(jié)律變慢。 Ⅱ -Ⅲ 期患者表現(xiàn)為 δ 波或三相波， 每秒 4 ~ 7 次；昏迷時表現(xiàn)為高波幅的 δ 波，每秒少于 4 次。腦電圖的改變特異性不強，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。此外，腦電圖對亞臨床肝性腦病和 I 期肝性腦病的診斷價值較小。

　?。ㄈ┱T發(fā)電位 誘發(fā)電位 （evoked potentials） 是大腦皮質或皮質下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動。根據(jù)受刺激感覺的不同部位可將誘發(fā)電位分為視覺誘發(fā)電位 （VEP） 、腦干聽覺誘發(fā)電位 （BAEP） 和軀體感覺誘發(fā)電位 （SEP） .誘發(fā)電位檢查多用于輕微肝性腦病的診斷和研究。尚有一種 P300 事件相關電位，其與傳統(tǒng)的誘發(fā)電位相比，具有不受刺激部位生理特性影響的特點。輕微肝性腦病患者的 P300 潛伏期延長。

　　（四）心理智能測驗 心理智能測驗 （psychometric test） 有多種方法，其中木塊圖試驗 （block design） 常與數(shù)字連接試驗 （number connection test ， NCTA 和 B） 及數(shù)字符號試驗 （digit symbol test ， DST） 聯(lián)合，用于診斷輕微肝性腦病。 NCT 是讓患者將印在紙上的 25 個阿拉伯數(shù)按照從小到大的順序盡快地連接起來，醫(yī)生記錄連接數(shù)字所需的時間，包括連錯后糾正錯誤的時間。正常人所需的時間一般在 30 秒之內，而肝性腦病或輕微肝性腦病患者所需時間常在 45 秒以上。 DST 是將 1~9 個阿拉伯數(shù)與一串不同的符號相對應，讓患者在 90 秒鐘之內盡快寫出與數(shù)字相應的符號。心理智能測驗的方法簡便，無需特殊器材，適合于肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。其缺點是受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進行測試時較為遲鈍，影響結果。其他可用于檢測輕微肝性腦病的方法尚有劃線（ line tracing ）及系列打點 （serial dotting） 試驗。

　　（五）影像學檢查 急性肝性腦病患者進行頭部 CT 或 MRI 檢查時可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。此外， MRI 檢查可發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)有 T 1 加權信號增強，與錳在該處沉積有關。

　　近年來開展的磁共振波譜分析 （magnetic resonance spectroscopy ， MRS） 是一種在高磁場強 （1.5T 以上 ） 磁共振掃描機上測定活體某些部位代謝物含量的方法。用質子（ H 1 ） MRS 檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質和頂部皮質可發(fā)現(xiàn)某些有機滲透物質如膽堿、谷氨酰胺、肌酸 等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者均有某種程度的改變。

　　（六）臨界視覺閃爍頻率 （critical fricker-fusion frequency） 檢測機制為：輕度星形細胞腫脹是早期 HE 的病理改變，而星形細胞腫脹 （Alztrimer Ⅱ 型 ） 會改變膠質 - 神經(jīng)元的信號傳導，視網(wǎng)膜膠質細胞在 HE 時形態(tài)學變化與 Aiztrimier Ⅱ 型星形細胞相似，故視網(wǎng)膜膠質細胞病變可作為 HE 時大腦膠質星形細胞病變的標志，通過測定臨界視覺閃煉頻率可定量診斷 HE .初步應用結果認為方法敏感，簡單而可靠，可用于發(fā)現(xiàn)及檢測輕微肝性腦病。

　　診斷肝性腦病的臨床表現(xiàn)主要診斷依據(jù)為：①嚴重肝病 （ 或 ） 廣泛門體側支循環(huán)；②精神紊亂、昏睡或昏迷；③肝性腦病的誘因；④明顯肝功能損害或血氨增高。撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。對肝硬化患者進行數(shù)字連接試驗和心理智能測驗可發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病。

　　鑒別診斷肝性腦病應與精神病及可引起昏迷的其他疾病，如腦血管意外、糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過量等相鑒別。進一步追問肝病病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等將有助于診斷與鑒別診斷。