概述
    藥物性肝病（drug induced liver disease）簡稱藥肝，是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。

　　【發(fā)病機理】
    藥物在肝臟內(nèi)進行代謝，通過肝細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶（簡稱藥酶，包括細胞色素P-450，單氧化酶，細胞色素C還原酶等）以及胞漿中的輔酶Ⅱ（還原型NADPH），經(jīng)過氧化或還原或水解形成相應的中間代謝產(chǎn)物（第Ⅰ相反應），再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結合（第Ⅱ相反應，即藥物的生物轉(zhuǎn)化），形成水溶性的最終產(chǎn)物，排出體外。最終代謝產(chǎn)物的分子量大于200的經(jīng)膽系從腸道排出，其余的則經(jīng)腎臟泌出。

　　藥物引起肝臟損傷的機制可能為：①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用，這類藥肝可以預知；②機體對藥物的過敏反應或?qū)λ幬锾禺愘|(zhì)反應（idiosyncracy）生成的中間代謝產(chǎn)物的過敏反應。是機體對藥物及代謝產(chǎn)物或?qū)λ幬锛按x產(chǎn)物與肝內(nèi)大分子共價結合的復合物產(chǎn)生的免疫反應。這類藥肝是不可預知的。

　　藥肝的發(fā)病機制可通過改變肝細胞膜的物理特性（粘滯度）和化學特性（膽固醇/磷脂化），抑制細胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干擾肝細胞的攝取過程、破壞細胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的復合物等途徑直接導致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，與關鍵分子共價結合，干擾特殊代謝途徑或結構過程，間接地引起肝損傷。

　　【病理改變】
    （一）肝細胞變性、壞死肝細胞損害是藥肝的主要表現(xiàn)。主要由毒性中間代謝產(chǎn)物引起。藥酶的化學反應激活了結構穩(wěn)定的藥物，形成親電子的中間代謝產(chǎn)物，這些強大的烷基化、芳基化和?；镔|(zhì)與肝細胞內(nèi)與生命有關的大分子（DNA、RNA）共介結合引起肝細胞壞死。另一途徑是由P450氧化反應產(chǎn)生的自由基，與細胞膜上的蛋白質(zhì)或非飽和脂肪酸共價結合，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物引起細胞膜損傷，以上兩條途徑引起Ca2+自穩(wěn)機制的破壞，膜泵衰竭，線粒體功能抑制，細胞骨架的破壞，最終導致細胞死亡。壞死絕大部分發(fā)生在肝小葉第三區(qū)（Zone 3），是由于該區(qū)的藥酶濃度最高需而肝竇內(nèi)血氧含量最低。藥物如四氯化碳、年熱息痛、氟烷主要引起第三區(qū)（即小葉中心性）壞死，伴有散在的脂肪變性，但炎癥反應少見。藥物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪類利尿劑、煙酸、安妥明、吉非貝齊（降血脂藥）、苯甲異惡唑青霉素、磺胺類、利福平、酮康唑、5-Fu、齊多夫定（抗病毒藥）、異煙肼、甲基多巴可引起與病毒性肝炎相似的彌漫性肝實質(zhì)損傷，包括肝細胞由點狀壞死到門脈周圍或橋樣壞死或多小葉壞死，門脈及門脈周圍單個核細胞的浸潤，而抗癲癇藥丙戊酸和靜脈用四環(huán)素可引起廣泛的肝細胞內(nèi)微脂肪沉積以及肝功能衰竭，與Reye綜合片及妊娠脂肪肝所見相同。

　?。ǘ└蝺?nèi)淤膽是肝細胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞，不能將膽汁排出細胞?。ㄐ∪~內(nèi)淤膽，intralobular cholestasis）或由于刖小管內(nèi)膽汁流速減慢以及免疫反應引起小葉間膽管進行性的破壞和減少，膽汁在肝內(nèi)聚集（小葉間淤膽，intralobular cholestasis）的結果。病理上可分為三型。

　?、倜懝苄停–analicular）：又稱單純淤膽型。光鏡下肝小葉結構正常，僅小葉中央淤膽（肝細胞內(nèi)膽色素沉著，毛細膽管膽栓）。小葉內(nèi)淤膽的發(fā)生機理為通過抑制Na+，K+-ATP酶活性引起膽鹽非依賴性膽汁流的持續(xù)性下降（雌激素類），肝竇狀隙膜脂質(zhì)流動性降低（S-腺甙甲硫氨酸），細胞間質(zhì)緊密連接處通透性增加，導致膽汁水份外滲，膽汁變稠，肝細胞骨架受到破壞，毛膽管旁微絲的收縮功能衰竭等。引起這類變化的藥物主要是C-17烴基睪酮，還有n-19-去甲-17α-乙基睪丸酮、甲基睪丸酮、諾龍、甲地孕酮、羥甲雄烷吡唑、達那唑等、環(huán)孢素A通過抑制微泡轉(zhuǎn)運也引起此類淤膽，口服避孕藥由于激素含量的減少已很少引起淤明。

　?、诟蚊懝苄停℉epato-canalicular）：以淤膽為主伴輕度肝細胞損害。光鏡下毛細膽管、肝細胞、枯氏細胞內(nèi)膽汁淤膽，以小葉中央為主，伴明顯的細胞反應（少量單個核細胞浸潤，以嗜酸性細胞浸潤為主），肝細胞有羽毛狀變性，氣球樣變，灶性壞死，輕度常有免疫性肝損傷，過敏反應與藥物毒性作用重疊，代表性藥物為氯丙嗪，氯丙嗪是陽離子去垢劑，加上腸桿循環(huán)，它及其代謝產(chǎn)物在膽汁中濃度較高，通過降低膜的流動性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低膽流、藥物可插入細胞膜，改變細胞膜雙層膜脂結構，還可破壞細胞骨架引起毛膽管擴張和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，與其生成的自由基有在。引起膽淤的其他藥物有吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、紅毒素、卡馬西平、賽庚啶、甲苯碘丁脲（D860）、開博通、苯妥英鈉、SMZ-TMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有機砷等，上述二型解剖上均屬于小葉內(nèi)淤膽。③膽管型：又稱為小葉間淤膽，膽管和毛細管內(nèi)充滿高密度濃縮的膽栓（為膽紅素與藥物代謝產(chǎn)物的復合物）而無周圍炎癥表現(xiàn)。苯惡希芬屬這類藥，由于引起腎功能衰竭，已禁用。

　?。ㄈ┗旌闲筒±硪愿螌嵸|(zhì)損害為主伴輕度淤膽，還可瘵有肝外表現(xiàn)如發(fā)熱，皮疹、淋巴結腫大、心肌炎、間質(zhì)性腎炎等。此類變化大多是機體對藥物過敏，由免疫機制引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、呋喃妥英，在過敏反應性肝損害中，藥物以半抗原復合物的形式獲得抗原性，致敏T細胞，產(chǎn)生T殺傷細胞和抗體依賴性細胞介導的細胞毒（ADCC）作用，也可能是帶有親電子基工自由基的代謝產(chǎn)物與肝細胞的蛋白質(zhì)結合，形成新抗原，誘導免疫反應。

　　（四）慢性肝炎引起慢性肝炎的藥物已證實有雙醋酚?。ǔ霈F(xiàn)肝損后繼續(xù)使用，可進展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛藥）、異煙肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷、組織學變化與自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括門脈周圍單個核細胞浸潤，伴六脈周圍、橋樣及多小葉壞死。

　　此外在病理上藥肝還包括下列少見的肝損害：①血管病變：肝竇擴張和肝性紫癜、肝靜脈和門靜脈阻塞（性激素）；②硬化性膽管炎（肝動脈內(nèi)灌注細胞毒藥物如5-氟脫拉尿苷FUDR）；③誘發(fā)肝腫瘤（性激素、達那唑）。

　　臨床表現(xiàn)
    藥肝的臨床表現(xiàn)之一，與損肝藥物的種類及引起肝病的機理不同有關。根據(jù)臨床特征可以分為急性和慢性兩類。急性肝細胞損害中，急性藥物性肝炎最為多見，以肝細胞壞死為主時，臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、納差、黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高（，～30倍），ALP和白蛋白受影響較小，高膽紅素血癥和凝血酶原時間處長與肝損嚴重度相關。病情較輕者，停藥后短期能恢復（數(shù)周至數(shù)月），重者發(fā)生肝功能衰竭，出現(xiàn)進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病，常發(fā)生死亡。

　　以過敏反應為主的急性藥肝，常有發(fā)熱、皮疹、黃疸、淋巴結腫大，伴血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和ALP中度升高，藥物接觸史常較短（4周以內(nèi)）。

　　以膽汁淤積為主的藥肝，其臨床與實驗室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似，有發(fā)熱、黃疸、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶較度升高、ALP明顯升高（2～10倍），結合膽紅素明顯升高（34～500μmol/L），膽鹽，脂蛋白X、GGT及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。一般于停藥后3月～3年恢復，少數(shù)出現(xiàn)膽管消失伴慢性進展性過程。偶而膽管損害為不可逆，進展為肝硬化。

　　藥物引起的慢性肝炎與自身免疫慢性肝炎的臨床表現(xiàn)相似，可以輕到無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，有血清轉(zhuǎn)氨酶、G-GT的升高，進展型導致肝硬化伴低蛋白血癥及凝血功能障礙。

　　診斷鑒別
    藥肝的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗、肝活活檢以及停藥的效應作出綜合診斷。診斷藥肝前應了解：

　?、儆盟幨罚喝魏我焕尾』颊呔仨氃儐柊l(fā)病前3個月內(nèi)服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其他藥物。

　?、谠瓉碛袩o肝病，有無病毒性肝炎和其他原因肝病的證據(jù)；

　　③原發(fā)病是否有可能累及肝臟；

　?、芤酝袩o藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關的過敏反應如皮疹和嗜酸性粒細胞增多對診斷藥肝是十分重要的。診斷藥肝時應與以下疾病作鑒別診斷：病毒性肝炎、全身性細菌感染、術后肝內(nèi)汁淤積、膽總管炎伴/或急性胰腺炎、膽管損害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能惡化。

　　藥物過敏反應所致的肝病診斷標準為：

　?、俜庨_始后1～4周，出現(xiàn)肝功能障礙；

　?、谑装l(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；

　?、郯l(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加；

　?、芩幬锩舾性囼灒馨图毎囵B(yǎng)試驗、皮膚試驗）為陽性；

　?、菖既辉俅斡盟帟r可再引起肝病。

　　具①④或①⑤者可以確診；具①②或①③者可以擬診。在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解損程度。

　　治療
    停用致藥肝或有可能引起藥肝的藥物，是最重要的治療。適當休息，加強營養(yǎng)，支持療法，給予高蛋白，高糖低脂飲食，補充維生素C、B和E.應用還原型谷胱甘肽以補充肝內(nèi)SH基因，有利于藥物的生物轉(zhuǎn)化。

　　淤膽者可試用苯巴比妥，有利于肝細胞內(nèi)運載蛋白Y和X的生成，使間接膽紅素轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，改善膽紅素代謝，嚴重淤膽病人可服消膽胺30mg早晚各1次，減少膽酸和藥物在胃腸道的再吸收，也可短程使用糖皮質(zhì)激素和強力寧（80～100ml加入葡萄糖液中青島滴，每日1次）。試用血量子療法，每周2次，1～2月，對個別頑固性淤膽有退黃作用。

　　晚近認為5-腺苷-L-蛋氨酸，又稱腺苷蛋氨酸（Ademetionine，SAMe）是一種治療肝內(nèi)膽汁郁積的瓣藥。動物實驗發(fā)現(xiàn)該藥能阻止并逆轉(zhuǎn)由乙塊雌二醇、α-異硫氰酸萘酯和氯丙嗪引起的淤膽，臨床試驗（雙盲多中心及Meta-分析）結果證實該藥對各種原因引起的肝內(nèi)液膽病的在緩解搔癢，提高生活質(zhì)量和改善生化指標，使其正常化方面有明顯療效，而無副作用。用藥方法：1～2g/d靜滴2周，以后改為1.6g/d分2次口服，到癥狀及生化指標改善，一般為4～8周。

　　SAMe是在SAMe合成酶作用下，由蛋氨酸與ATP生成的化合物，在轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基作用中起重要作用。通過轉(zhuǎn)甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，由于磷脂/膽固醇比例增加，使膜流動性增加并增加K+，Na+-ATP酶活性，回憶膽酸的轉(zhuǎn)動。同時通過轉(zhuǎn)硫基作用，增加生成細胞內(nèi)主要介毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加直細胞的介毒作用和對自由基的保護作用，生成的?；撬峥膳c膽酸結合，增加其可溶性，故SAMe對肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。肝損傷時，SAMe合成酶活性下降，內(nèi)源性SAMe生成減少，故SAMe作業(yè)藥物補充其不足，能直到防治作用。

　　過量撲熱息痛引起的肝損傷，可給予N-乙酰半胱氨酸（N-AC）。這是半胱氨酸的前體，在藥物攝入后24小時時內(nèi)插胃管洗胃后，給予N-Ac140mg/kg（口服或從胃管注入），以后每4小時一次，70mg/kg，共72小時。

　　重癥患者導致肝功能衰竭或重度膽汁淤積，進展到肝硬化時，應考慮作肝移植。

　　預后
    預防絕大多數(shù)病人停藥后可恢復，發(fā)生臨床和組織學的改善，快的僅需幾周，慢的需幾年。少數(shù)發(fā)生嚴重和廣泛的肝損傷，引起暴發(fā)性肝功能衰竭或進展為肝硬化，如不進行肝移植，將發(fā)生死亡。