婦產(chǎn)科主治醫(yī)師考試：《答疑周刊》2019年第34期：

問題索引：

一、【問題】不孕癥的病因有哪些？

二、【問題】不孕癥如何診斷？

三、【問題】不孕癥的治療有哪些？

具體解答：

一、【問題】不孕癥的病因有哪些？

不孕的原因可能在女方或者在男方，屬男女雙方因素的約占20%。

（一）女性不孕因素

1.卵巢功能障礙 卵巢功能紊亂導(dǎo)致持續(xù)性不排卵的因素有：

（1）排卵功能障礙：下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂引起無排卵月經(jīng)、閉經(jīng)等。包括以下原因：中樞神經(jīng)系統(tǒng)性無排卵、下丘腦性無排卵、垂體性無排卵、卵巢性無排卵、多囊卵巢綜合征（PCOS）、卵泡黃素化不破裂綜合征（LUFS）等。

（2）黃體功能不全：子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩，與胚胎的發(fā)育不能同步，不利于植入。

（3）全身性疾?。褐囟葼I(yíng)養(yǎng)不良、甲亢等。

2.輸卵管因素 是不孕癥最常用因素。輸卵管是正常受精的場(chǎng)所，通過撿拾卵子、輸卵管通暢且平滑肌蠕動(dòng)及上皮纖毛運(yùn)動(dòng)的運(yùn)送作用為正常受孕所必需。

（1）炎癥：引起輸卵管傘端閉鎖、黏膜破壞致完全或不全梗阻，其中輸卵管結(jié)核致輸卵管僵直。盆腔結(jié)核輸卵管幾無例外受累。淋菌感染也是原因之一。性傳播疾病可使輸卵管性不孕患者率在原發(fā)不孕人群中增加一倍。此外盆腔非特異性感染如闌尾炎、產(chǎn)后、人工流產(chǎn)術(shù)后的繼發(fā)感染可使輸卵管通暢產(chǎn)生不同程度的受阻。

（2）子宮內(nèi)膜異位癥：可以導(dǎo)致盆腔粘連進(jìn)而引起輸卵管因素致成不孕。

3.子宮因素

（1）先天性畸形如雙角、單角、縱隔子宮往往引起輸卵管功能障礙。

（2）黏膜下子宮肌瘤突向?qū)m腔，或使子宮內(nèi)膜發(fā)育不良引起不孕或孕后流產(chǎn)。

（3）子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜炎影響胚胎著床。

（4）子宮內(nèi)膜結(jié)核可形成瘢痕、甚至粘連，引起月經(jīng)量減少或無月經(jīng)，也導(dǎo)致程度不同的子宮性不孕。

（5）人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)或足月產(chǎn)后刮宮手術(shù)可引起子宮粘連，甚至產(chǎn)生損傷性閉經(jīng)，稱為Asherman綜合征，在就診患者中并非罕見。

4.子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥患者中不孕率高達(dá)40%，病變可造成子宮、輸卵管、卵巢的黏性，影響卵子的排出、撿拾以及精子和受精卵的運(yùn)行而導(dǎo)致不孕，還可能引起黃體功能不全、卵泡黃素化不破裂綜合征以及患者的細(xì)胞或體液免疫功能異常。

5.宮頸因素 宮頸黏液量與性狀在月經(jīng)周期中受雌、孕激素刺激而改變，與精子進(jìn)入宮腔密切相關(guān)。

（1）宮頸重度糜爛、雌激素不足可影響?zhàn)ひ旱牧颗c性狀，而與精子穿入有關(guān)。

（2）宮頸息肉、宮頸肌瘤堵塞也影響精子穿入。

（3）宮頸外口過分狹窄也可因燒灼治療宮頸糜爛后形成而致不孕。

（二）男性不孕因素 任何生精、輸精障礙均可致成不孕。應(yīng)行外生殖器與精液檢查明確病因。

1.精液異常 如排出精液中無精子，或精子數(shù)目過少、畸形過多，活動(dòng)力過弱均可形成不孕。影響精子生成的原因有：

（1）先天發(fā)育異常：先天性睪丸發(fā)育不全不能產(chǎn)生精子，雙側(cè)隱睪導(dǎo)致曲細(xì)精管萎縮等妨礙精子產(chǎn)生。也可因染色體或基因水平異常的遺傳因素導(dǎo)致，如Y染色體長(zhǎng)臂的大段缺失。

（2）慢性消耗性疾病：長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良，慢性中毒（吸煙、酗酒、癌癥化療藥物、某些治療藥物）。

（3）精神過度緊張可影響精子生成。

（4）局部因素：腮腺炎合并睪丸萎縮，組織結(jié)構(gòu)被破壞。精索靜脈曲張常也影響精子質(zhì)量。

2.阻塞性無精 如附睪輸精管結(jié)核致成的輸精管阻塞，先天性輸精管缺如，可由囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)子（CFTR）的基因突變所致。

3.性功能異常 如生理或心理因素引起的勃起不足。陽痿。精液射向膀胱內(nèi)的逆向射精。

4.內(nèi)分泌功能障礙 男性內(nèi)分泌受下丘腦—垂體—睪丸軸調(diào)節(jié)。垂體、甲狀腺、腎上腺功能障礙可影響精子生成。

（三）免疫性不孕 由于精子、精漿、卵透明帶等可作為抗原產(chǎn)生自身免疫或同種免疫。

1.精子免疫 精子被血睪屏障隔離，如炎癥、損傷使睪丸、附睪、輸精管部位的屏障受損，可形成自身精子抗體。

2.女方體液免疫異常 女性生殖道黏膜的破損可使精子抗原通過女性生殖道上皮屏障，使女方形成血清抗精子抗體（AsAb）。AsAb可阻止精子穿過宮頸黏液而影響精子運(yùn)輸。不孕婦女血清中存在卵透明帶自身抗體，可以與卵透明帶起反應(yīng)，封閉精子受體，干擾精子與透明帶結(jié)合。

3.子宮內(nèi)膜局部細(xì)胞免疫異常。

（四）男女雙方因素

1.缺乏性生活基本知識(shí)。

2.雙方過度精神緊張。

（五）原因不明 如未進(jìn)行腹腔鏡與開腹手術(shù)，原因不明的診斷只能認(rèn)為是“未找到原因”，因有遺漏子宮內(nèi)膜異位癥的可能。

二、【問題】不孕癥如何診斷？

不孕癥診斷需通過男女雙方全面檢查找出原因。

（一）男方檢查 以精液常規(guī)檢查為主。

WHO建議間隔一個(gè)月以上至少兩次取精液進(jìn)行分析結(jié)果可靠。手淫取精液，要求禁欲3天。精液常規(guī)檢測(cè)的客觀標(biāo)準(zhǔn)按WHO提示，每次排出精液量≥2ml，一般不超過6ml，室溫下60分鐘能液化，pH為7.2～7.8，密度≥20.0×106/ml，精子運(yùn)動(dòng)活力分為“a、b、c、d”4級(jí)。a：快速前向運(yùn)動(dòng)；b：慢速呆滯的前向運(yùn)動(dòng)；c：非前向運(yùn)動(dòng)；d：不動(dòng)。正常時(shí)前向運(yùn)動(dòng)精子數(shù)≥50%（射精1小時(shí)內(nèi)），頭形態(tài)正常精子數(shù)應(yīng)≥30%，白細(xì)胞＜1×106/ml。精子密度少于2000萬/ml為少精，少于500萬/ml為嚴(yán)重少精，射出有精液而未檢出有精子為無精。精子活力a與b類之和少于50%或a少于25%為弱精，頭部形態(tài)正常精子少于30%為畸形精子癥。WHO五版對(duì)以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一些新的修訂，密度≥15.0×106/ml，精子快速向前運(yùn)動(dòng)和慢速呆滯的前向運(yùn)動(dòng)統(tǒng)稱為前向運(yùn)動(dòng)，≥32%為正常，正常形態(tài)精子數(shù)應(yīng)≥15%，≥4%即可用于子宮腔內(nèi)人工授精。

（二）女方檢查

1.病史 詢問結(jié)婚年齡，男女方健康情況，性生活情況，是否采用避孕。月經(jīng)史、生育史，了解流產(chǎn)及手術(shù)情況，有無感染、多出血、并發(fā)癥。有無宮外孕史。即往有無結(jié)核病、肝炎病、內(nèi)分泌疾病及手術(shù)史，尤其是開腹手術(shù)、闌尾炎切除手術(shù)史。詢問精神打擊、服用藥物。家族史（有無精神病、遺傳病）。詢問不孕或不育者既往所做的檢查及治療情況。

2.體格檢查 記錄身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)［體重（kg）/身高（m2）］，注意第二性征發(fā)育，毛發(fā)分布，乳房有無溢乳。盆腔檢查注意內(nèi)外生殖器發(fā)育，外陰、陰道，有無炎癥，宮頸有無糜爛。雙合診估計(jì)子宮大小、硬度、位置、活動(dòng)度，雙側(cè)附件有無腫物、增厚、壓痛。

3.不孕特殊檢查

（1）卵巢功能檢查

1）基礎(chǔ)體溫（BBT）：受卵巢分泌雌、孕激素影響而變動(dòng)，是診斷排卵功能簡(jiǎn)便的方法。熟睡至少6小時(shí)醒后體溫計(jì)測(cè)量舍下溫度5～10分鐘，將月經(jīng)周期體溫繪制成曲線。排卵周期體溫成雙相，排卵發(fā)生在月經(jīng)后半個(gè)周期體溫上升之前，體溫升高由于循環(huán)中孕酮升高具有中樞升溫作用，WHO采用BBT上升后連續(xù)3天平均溫度比上升前6天平均溫度高0.2℃為升高標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)（14±2）天。

2）在月經(jīng)周期中，連續(xù)涂抹陰道上段及宮頸陰道部的陰道上皮脫落細(xì)胞也可能推測(cè)卵巢排卵功能，角化細(xì)胞隨雌激素輕、中、重度影響分別占20%、20%～60%及60%以上。

3）宮頸黏液：主要由宮頸腺體產(chǎn)生，排卵前由于雌激素影響宮口逐漸開張，至排卵日呈瞳孔樣，黏液清亮，用1ml注射器吸取量可達(dá)0.2ml以上，用直鑷深入宮頸內(nèi)約0.5cm取黏液，拉絲可達(dá)10cm左右。順一方平鋪在載玻片上，自然干燥后顯微鏡檢觀察羊齒植物狀結(jié)晶，雌激素高度影響的典型結(jié)晶為主干粗、分枝密而長(zhǎng)；輕度影響，則為細(xì)小且分支少、短的結(jié)晶。孕酮影響呈橢圓體。

4）子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢查：可了解分泌期變化及有無結(jié)核等器質(zhì)性病變。月經(jīng)來潮12～24小時(shí)內(nèi)取子宮內(nèi)膜行組織學(xué)檢查，如為分泌期改變，表明受雌、孕激素影響曾有過排卵。如所檢內(nèi)膜比周期該日內(nèi)膜應(yīng)有特征落后2天診斷黃體功能不足。月經(jīng)來潮日或前1～2天內(nèi)膜組織相呈增殖期改變提示無排卵。

5）女性激素檢查：女性激素中，如卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）在月經(jīng)周期中呈特定的周期變化。排卵期血LH水平波動(dòng)在5～10IU/L，排卵期前血LH上升，較LH基值增加1倍為起始峰，約16小時(shí)達(dá)峰值（40～200IU/L則80%以上在24小時(shí)內(nèi)排卵。卵泡早期或垂體壓抑狀態(tài)血E2水平低于183.5pmol/L（50pg/ml）。血孕酮水平大于16nmol/L（5ng/ml）提示排卵，中黃體期血孕酮濃度應(yīng)高達(dá)31.8nmol/L（10ng/ml），低于此值可以認(rèn)為黃體功能不足。閉經(jīng)患者血FSH＞40IU/L提示卵巢內(nèi)卵泡耗竭，閉經(jīng)為卵巢性。

（2）輸卵管通暢檢查

1）輸卵管碘油造影:在月經(jīng)干凈后2～7天進(jìn)行，在X線透視下注入40%碘化油或水溶性造影劑（泛影葡胺），一般注入5～10ml，當(dāng)即攝片。在注入碘油24小時(shí)后，泛影葡胺10～20分鐘后第二次攝片。X線片上可顯示子宮及輸卵管內(nèi)部形態(tài)。輸卵管通暢在第二張攝片上顯示造影劑彌散。如局限提示盆腔有粘連，造影前先做碘過敏試驗(yàn)，造影時(shí)如發(fā)現(xiàn)造影劑進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，應(yīng)即刻終止注射。X線片可保存供分析。

2)子宮輸卵管通液：是將含慶大霉素8萬U，地塞米松5mg，糜蛋白酶4000IU的生理鹽水20ml以每分鐘5ml速度緩慢注入，無阻力，很少液體回流，表明通暢。若在B超下進(jìn)行可觀察是否雙側(cè)通暢。注入藥物也有治療作用。也可先用15ml生理鹽水灌注宮腔，再緩慢注入3%雙氧水3～5ml，B超觀察下如宮腔內(nèi)有氣體翻滾，并向兩側(cè)輸卵管移動(dòng)，最后在子宮直腸陷凹有少量液體和氣體表示通暢。

（3）超聲影像學(xué)檢查:可發(fā)現(xiàn)子宮、卵巢、輸卵管的器質(zhì)性疾?。贿B續(xù)超聲檢測(cè)卵泡發(fā)育和排卵情況；計(jì)數(shù)竇卵泡數(shù)可以協(xié)助判斷卵巢的儲(chǔ)備功能。

（4）腹腔內(nèi)檢查:除可發(fā)現(xiàn)子宮、輸卵管、卵巢和盆腔的器質(zhì)性病變外，從宮頸注入亞甲藍(lán)，從腹腔內(nèi)觀察是否從傘端溢出，同時(shí)可直接窺見卵管外形、傘端及盆腔臟器狀況，尤其能發(fā)現(xiàn)微小子宮內(nèi)膜異位灶，彌補(bǔ)了B超及碘油造影的不足。

（5）宮腔鏡檢查：了解宮腔形態(tài)和子宮內(nèi)膜情況，與腹腔鏡聯(lián)合檢查，能夠全面地了解不孕癥的病因。

（三）免疫學(xué)檢查

1.性交后試驗(yàn) 主要檢測(cè)宮頸黏液對(duì)精子的反應(yīng)及精子穿透黏液的能力，是檢測(cè)女性生殖道局部抗精子抗體的方法。近排卵期。禁欲至少2天性交后仰臥30分鐘，最好在2～6小時(shí)內(nèi)去婦科宮頸黏液檢查。如每高倍視野（400×）有50個(gè)以上活動(dòng)精子，認(rèn)為結(jié)果良好；具有20個(gè)以上活動(dòng)精子，可認(rèn)為正常。

2.精子免疫學(xué)檢查 精液中抗精子抗體為IgA、IgG兩種類型?？捎妹庖咧榛蚧旌锨虻鞍追磻?yīng)（MAR）進(jìn)行檢測(cè)?；颊呔颖砻婵贵w用直接法檢測(cè)，用免抗人IgA、IgG或IgM包被免疫珠上有臨床意義。MAR試驗(yàn)則將新鮮精液與包裹人IgG乳膠?；蚓d羊紅細(xì)胞混合，混合液中加入抗人IgG抗血清。被顆粒黏附的精子應(yīng)少于10%，檢測(cè)血清、宮頸黏液中抗體可用正常供精者精子進(jìn)行，從而間接測(cè)定抗體存在。

三、【問題】不孕癥的治療有哪些？

不孕癥治療原則為針對(duì)病因治療。

（一）治療生殖器器質(zhì)性疾病

1.婦科腫瘤、生殖器炎癥、生殖器先天畸形（陰道橫隔）、宮頸粘連等對(duì)癥治療。

2.輸卵管炎癥及阻塞的治療 輸卵管內(nèi)注藥可減輕局部充血、水腫、抑制纖維組織形成，達(dá)到溶解軟化粘連的目的。通常注入液如前述。月經(jīng)干凈后2～3天始，每周2次至排卵前，連用2～3個(gè)周期。應(yīng)用顯微外科技術(shù)復(fù)通輸卵管，對(duì)無嚴(yán)重扭轉(zhuǎn)、管腔狹窄者可使受孕。輸卵管結(jié)扎、絕育術(shù)后的復(fù)通效果較好。根據(jù)不同的絕育術(shù)式，吻合不同的部位。抽心包埋絕育術(shù)后的輸卵管復(fù)通將峽部與壺腹部吻合。因炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥引起的粘連可行分離，傘端完全或部分閉塞可行造口成形術(shù)，間質(zhì)部阻塞可將通暢的輸卵管遠(yuǎn)端部植入宮角，達(dá)到復(fù)通輸卵管的目的。經(jīng)過輸卵管和盆腔整形手術(shù)后6個(gè)月至1年仍不能獲得自然妊娠者，一般不建議再次整形術(shù)，應(yīng)建議體外受精術(shù)。

（二）內(nèi)分泌治療

1.氯米芬（CC） 是首選的誘發(fā)排卵藥物。適用于體內(nèi)有一定雌激素水平者，CC具有類雌激素結(jié)構(gòu)，作用于下丘腦和垂體水平，與雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔?，使?nèi)源性FSH水平上升，刺激多個(gè)卵泡發(fā)育。通暢的用法是：月經(jīng)周期第5天起，每日口服50mg（可根據(jù)促排卵效果增量，一般不超過150mg）連用5天。3～6個(gè)周期為一個(gè)療程，排卵率可達(dá)80%，受孕率約30%～40%。CC抗雌激素作用影響宮頸黏液的稀薄與清亮，也影響子宮內(nèi)膜發(fā)育不利胚胎著床，可以在黃體期加用黃體支持治療。

2.絕經(jīng)后促性腺激素（HMG） 是從絕經(jīng)后婦女尿中提取而得，每支含F(xiàn)SH與LH各75IU，可從月經(jīng)周期第3天起給藥，通常每日2支，至最大卵泡直徑達(dá)18mm左右時(shí)，給予hCG 5000～10000IU肌注，促使卵泡成熟排放。尿促性腺激素對(duì)促排卵后自然受孕或?qū)m腔內(nèi)精子注射助孕的患者易致成多胎。因而給藥后應(yīng)B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，過多的卵泡發(fā)育，過多的卵泡被刺激起來停止用藥，以避免多胎的發(fā)生。必要時(shí)可行體外受精、胚胎移植助孕。

3.高度純化的FSH 用于促排卵周期，純高度患者可自行皮下注射?；蛑亟M生產(chǎn)的FSH制劑也已在臨床應(yīng)用。

4.絨毛膜促性腺激素（hCG） 具有類LH作用，在HMG或氯米芬促排卵時(shí)，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到18～20mm時(shí)，肌注5000～10000IU促卵泡成熟及排卵。

5.溴隱亭 為多巴胺能增效劑，激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體，降低多巴胺在體內(nèi)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)PRL代謝，適用于無排卵伴高催乳激素血癥者，服用量為1.25mg/d(半片)，如無反應(yīng)，3日后可逐漸加量，日用量可達(dá)5～7.5mg。用藥4～8周，70%～80%患者恢復(fù)月經(jīng)，停止溢乳，妊娠率可達(dá)60%左右。

6.黃體功能支持 對(duì)黃體功能不全者可在基礎(chǔ)體溫上升3天后，給予黃體酮10～20mg或hCG 2000～3000IU，3～4次。

7.改善宮頸黏液 于月經(jīng)周期第5天起，口服戊酸雌二醇1～2mg，連續(xù)10天使宮頸黏液稀薄利于精子穿過。

（三）免疫性不孕的治療 精子同種免疫性不孕，婦女使用避孕套3～6個(gè)月，降低抗體效價(jià)后可望受孕。宮頸黏液中存在抗精子抗體可洗滌配偶精液，分離精子行宮腔內(nèi)人工受精助孕。

（四）體外受精與胚胎移植（IVF-ET）

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